Mercaptopurin

Wirkstoff
Mercaptopurin
Handelsname
Puri-Nethol®, Xaluprine®
ATC-Code
L01BB02
Zulassung, Pharmakodynamik und -kinetik
Dosierungen
Nierenfunktionsstörungen
Ähnliche Wirkstoffe
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wechselwirkungen
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Onkologische Erkrankungen 
    • Oral
      • <2 Jahre: Off-label
      • ≥2 Jahre: On-label
  • Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
    • Oral
      • Off-label

Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://aspregister.basg.gv.at bzw. https://ema.europa.eu abgerufen werden.

Verfügbare Darreichungsformen und Stärken

Tabletten 50 mg 
Suspension zum Einnehmen 20 mg/ml

Tabletten und Suspension enthalten Mercaptopurin Monohydrat, worauf sich die angegebene Stärke bezieht.

6-Mercaptopurin kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden, die Einnahme soll jedoch immer auf die gleiche Art erfolgen. Die Dosis darf nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden. 6-Mercaptopurin ist mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Milch oder Milchprodukten einzunehmen; die Einnahme soll mit viel Flüssigkeit erfolgen.

Achtung: Mercaptopurin ist zytotoxisch. Für die Handhabung und Entsorgung sind entsprechende Vorschriften für zytotoxische Mittel zu beachten.

 

Pharmakodynamik

6-Mercaptopurin ist ein inaktives Prodrug, das als Purin-Antagonist wirkt; es muss in die Zelle aufgenommen und intrazellulär zu Thioguanin-Nukleotiden (TGNs) umgewandelt werden, um zytotoxisch zu wirken. Die TGNs und andere Metabolite (z.B. 6-Methyl-Mercaptopurine-Ribonucleotide) hemmen die Purinsynthese und ihre Umwandlung zu Purinnukleotiden. Die TGNs werden ebenfalls in Nukleinsäuren eingebaut, was zur zytotoxischen Wirkung des Arzneimittels beiträgt. Es besteht gewöhnlich eine Kreuzresistenz zwischen 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin.
 
  

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem 6-Mercaptopurin zeigt eine beträchtliche interindividuelle Schwankungsbreite. Nach der Gabe einer Dosis von 75 mg/m² Körperoberfläche bei sieben Kindern und Jugendlichen betrug die durchschnittliche Bioverfügbarkeit 16 % (Schwankungsbreite 5 bis 37 %). Nach oraler Verabreichung von 75 mg/m² 6-Mercaptopurin an 14 Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie wurde die Tmax nach 2,2 Stunden mit einem Bereich von 0,5 bis 4 Stunden erreicht.

Dosierungen

Onkologische Erkrankungen
  • Oral
    • 0 Jahre bis 18 Jahre

      • Achtung:
        Dosis und Dosisfrequenz von Zytostatika hängen von der Erkrankung ab und sind stark neuen Erkenntnissen unterworfen. Zytostatika werden in der Onkologie/Hämatologie oftmals in Kombination verwendet. Aus diesem Grunde wird auf die detaillierten Behandlungsprotokolle verwiesen.

        Als Hinweis wird folgende Dosierung des Herstellers angeführt: 2,5 mg/kg/Tag ODER 50-75 mg/m2/Tag
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
  • Oral
    • 1 Monat bis 18 Jahre
      • 1 - 1,5 mg/kg/Tag in 1 Dosis

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Hypoglykämien (insbesondere bei niedrigem BMI oder bei Kindern <6 Jahren)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

Knochenmarksdepression, Leukopenie und Thrombozytopenie, Anämie, Anorexie, Stomatitis, Diarrhö, Erbrechen, Nausea, Cholestase, Hepatotoxizität, bakterielle und virale Infektionen, Infektionen, die mit Neutropenie in Verbindung stehen, Arthralgie, Hautausschlag, Arzneimittelfieber, Pankreatitis, Mundgeschwüre, Lebernekrose

Folgende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Neoplasien, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri, Gesichtsödem, Alopezie, vorübergehende Oligospermie, sekundäre Leukämie und Myelodysplasie, Darmgeschwüre, hepatosplenales T-Zell-Lymphom, Hypoglykämie (bei Kindern), portale Hypertonie, noduläre regenerative Hyperplasie, sinusoidales Obstruktionssyndrom

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

Kontraindikationen allgemein

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

  • Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann bei immunsupprimierten Patienten zu einer Infektion führen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen wird daher bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) nicht empfohlen.
  • Aufgrund der Knochenmarksuppression muss während der Remissionseinleitung das Blutbild häufig überwacht werden. Während der Erhaltungsphase ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes einschließlich der Zahl der Thrombozyten durchzuführen. Bei höherer Dosierung oder bei schweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind die Untersuchungen häufiger durchzuführen. Nach einem Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen von 6-Mercaptopurin wird eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen.
  • 6-Mercaptopurin ist hepatotoxisch, und während der Therapie sollten wöchentlich Leberfunktionsprüfungen, einschl. Gamma- Glutamyl-Transferase (GGT), durchgeführt werden. Bei Patienten mit präexistierenden Lebererkrankungen oder bei gleichzeitiger Verabreichung anderer hepatotoxischer Präparate sind häufigere Kontrollen angezeigt.
    Wegen eines während der Remissionsinduktion schnell eintretenden Zellzerfalls sollten die Harnsäurewerte im Blut und Urin kontrolliert werden, da sich eine Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie mit dem Risiko einer Harnsäurenephropathie entwickeln könnte.
  • Patienten mit einer angeborenen Thiopurin-Methyltransferase(TPMT)-Defizienz können ungewöhnlich empfindlich gegenüber der myelosuppressiven Wirkung von 6-Mercaptopurin und damit anfälliger für das schnelle Auftreten einer Knochenmarksdepression nach einer Therapieeinleitung mit 6-Mercaptopurin sein. Dieses Problem könnte durch Begleitmedikationen wie Arzneimittel, die Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin enthalten, die TPMT hemmen, verstärkt werden.
  • Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin- Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind.
  • Es besteht in der Regel eine Kreuzresistenz zwischen 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin.
  • Vorsicht wird bei der Verabreichung von 6-Mercaptopurin bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion empfohlen. Es sollte eine Verringerung der Dosierung bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden, und das hämatologische Ansprechen sollte sorgfältig überwacht werden.
  • Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie Epstein-Barr-Virus (EBV) und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser eines MAS sind.
  • Mit 6-Mercaptopurin behandelte Patienten sind gegenüber Sonnenlicht empfindlicher. Die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte begrenzt sein, und den Patienten ist zu empfehlen, schützende Kleidung zu tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner Grund Handlungsempfehlung
Myelosuppressiva (z.B. Ribavirin, Clozapin)
Erhöhtes Risiko für myelosuppressive Wirkungen (z.B. Anämie, Leukopenie)		 Kombination vermeiden Falls Kombination nicht vermieden werden kann, muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden
Allopurinol Kombination kann zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Azathioprin führen. Das Risiko für UAW steigt.  Bei Kombination muss die Dosis von Mercaptopurin reduziert werden.
Aminosalicylate (z.B. Mesalazin, Sulfasalazin) Erhöhtes Risiko für myelosuppressive Wirkungen (z.B. Anämie, Leukopenie) Sorgfältige Überwachung bei gleichzeitiger Anwendung notwendig
Methotrexat Verstärkte Hepato- und Hämatotoxizität Bei Kombination soll die Dosis von Mercaptopurin angepasst werden, um UAW zu vermeiden
Lebendimpfstoffe (z.B. MMR-Impfstoff, Rotaviren-Impfstoff) Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich. Kombination vermeiden. Die Impfung kann 3 Monate nach Absetzen von Mercaptopurin erfolgen. 
Antikoagulanzien (z.B. Warfarin, Phenprocoumon) Senkung des antikoagulativen Effektes möglich Bei Kombination muss die Dosis von Antikoagulanzien erhöht werden. 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Referenzen

  1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittelformularium für Kinder], 2007
  2. Turner D, et al., Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN Evidence-Based Consensus Guidelines, JPGN, 2012, 55(3), 340-61
  3. GlaxoSmithKline BV, SPC Puri-Nethol (RVG 00589), www.cbg-meb.nl, 13-2-2019
  4. Aspen, SmPC Puri-Nethol 50mg Tabletten (6102083.00.00), 09/2017
  5. Nova, SmPC Xaluprine 20mg/ml Suspension zum Einnehmen (EU/1/11/727/001), 07/2017

Änderungsverzeichnis

  • 13 Oktober 2021 12:50: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung