Kindermedika

Coffein ist ein Xanthin-Derivat. Die Wirkung wird über eine Antagonisierung der Adenosinrezeptoren im ZNS und eine Hemmung der Phosphodiesterase und damit eine Erhöhung der cAMP Konzentration vermittelt. Coffein wirkt hauptsächlich als ZNS-Stimulans. Darauf beruht auch die Wirkung von Coffein bei der Frühgeborenenapnoe, für die verschiedene der Wirkung zugrundeliegende Mechanismen vorgeschlagen wurden: (1) Stimulation des Atemzentrums, (2) Erhöhung der Minutenventilation, (3) Absenkung der Hyperkapnieschwelle, (4) gesteigerte Hyperkapnieantwort, (5) Erhöhung des Skelettmuskeltonus, (6) Verminderung der Zwerchfellerschöpfung, (7) Erhöhung der Stoffwechselrate und (8) Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs.

Pharmakokinetik bei Kindern

Bei Neugeborenen bis 3 Monaten wird es kaum metabolisiert, sondern hauptsächlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden (ca. 85%). Die Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Neugeborenen 3 – 4 Tage. Die Clearance bei Neugeborenen (8,9 ml/kg/h, Range 2,5 – 17) steht in einem direkten Verhältnis zum Körpergewicht und dem postnatalen Alter. Das Verteilungsvolumen beträgt bei Neugeborenen 0,8 – 0,9 L/kg.

Nach oraler Gabe von 10 mg Coffeinbase/kg Körpergewicht bei Frühgeborenen liegt die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Coffein im Bereich von 6 bis 10 mg/l und die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) im Bereich von 30 min bis 2 h (SmPC Peyona).

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

Frühgeborenenapnoe
- Oral/Intravenös
  - Citrat: On-label
  - Base: Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral/Intravenös, zur Behandlung der primären Apnoe bei Frühgeborenen

Initialdosis: 20 mg/kg Coffeincitratdosis, einmalig, als intravenöse Infusion (über 30 Minuten)
Erhaltungsdosis (beginnend 24 Stunden nach der Initialdosis): 5 mg/kg, intravenöse Infusion (über 10 Minuten) oder zum Einnehmen, alle 24 Stunden

Bei Frühgeborenen, die nicht ausreichend auf die empfohlene Initialdosis ansprechen, kann nach 24 Stunden eine zweite Initialdosis von maximal 10 – 20 mg/kg gegeben werden. Höhere Erhaltungsdosen von 10 mg/kg Körpergewicht könnten für den Fall eines unzureichenden Ansprechens in Betracht gezogen werden.

(SmPC Peyona)

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://ema.europa.eu abgerufen werden.

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Präparate im Handel

Infusionslösung und Lösung zum Einnehmen 20 mg/ml
Infusionslösung 10 mg/ml

Die im Handel befindlichen Fertigpräparate mit der Zulassung Behandlung der primären Apnoe bei Frühgeborenen enthalten Coffein als Coffeincitrat, worauf sich auch der Wirkstoffgehalt bezieht. Die Lösungen enthalten ein Coffein-Citronensäure-Gemisch (Coffeincitrat) im Verhältnis 1:1. Die Dosis für die Coffeinbase entspricht der Hälfte der Dosis für Coffeincitrat.

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

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Dosierungen

Frühgeborenenapnoe
Oral Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen Coffeinbase: Initialdosis 10 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Erhaltungsdosis: 2,5-5 mg/kg/Tag in 1 Dosis Coffeincitrat: Initialdosis 20 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Erhaltungsdosis: 5-10 mg/kg/Tag in 1 Dosis Die Injektionsflüssigkeit kann oral verabreicht werden. Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen Coffeinbase: Initialdosis 10 mg/kg/Tag in 1 Dosis als langsame intravenöse Infusion über 30 Minuten Erhaltungsdosis: 2,5-5 mg/kg/Tag in 1 Dosis als langsame intravenöse Infusion über 10 Minuten Coffeincitrat: Initialdosis 20 mg/kg/Tag in 1 Dosis als langsame intravenöse Infusion über 30 Minuten Erhaltungsdosis: 5-10 mg/kg/Tag in 1 Dosis als langsame intravenöse Infusion über 10 Minuten

Frühgeborenenapnoe

Oral
- Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen
  - Coffeinbase:
    Initialdosis 10 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Erhaltungsdosis: 2,5-5 mg/kg/Tag in 1 Dosis
    
    Coffeincitrat:
    Initialdosis 20 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Erhaltungsdosis: 5-10 mg/kg/Tag in 1 Dosis
    
    Die Injektionsflüssigkeit kann oral verabreicht werden.
Intravenös
- Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen
  - Coffeinbase:
    Initialdosis 10 mg/kg/Tag in 1 Dosis als langsame intravenöse Infusion über 30 Minuten
    Erhaltungsdosis: 2,5-5 mg/kg/Tag in 1 Dosis als langsame intravenöse Infusion über 10 Minuten
    
    Coffeincitrat:
    Initialdosis 20 mg/kg/Tag in 1 Dosis als langsame intravenöse Infusion über 30 Minuten
    Erhaltungsdosis: 5-10 mg/kg/Tag in 1 Dosis als langsame intravenöse Infusion über 10 Minuten

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Unerwünschte Wirkungen, die das zentrale Nervensystem betreffen, sind bei Kindern in der Regel schwerwiegender als bei Erwachsenen.

Bei der Anwendung bei Frühgeborenen wurden Sepsis, Hypo- oder Hyperglykämie, Wachstumsverzögerung, Nahrungsmittelintoleranz, Reizbarkeit, Nervosität, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Steigerung des linksventrikulären Auswurfs, gesteigertes Schlagvolumen, Regurgitation, gesteigerte Diurese, gesteigerte Natrium- und Calciumkonzentration im Urin, verminderter Hb-Gehalt, verminderte Thyroxinkonzentration, Phlebitis oder Entzündung an der Infusionsstelle und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Bei Frühgeborenen können bei Überdosierung zerebrale Anfälle auftreten.

In den ersten drei Wochen wurde eine verringerte Gewichtszunahme festgestellt.

Bei Kindern wurde zu Beginn der Therapie ein vorübergehender Abfall von Thyroxin (T4) festgestellt, der aber unter der Erhaltungstherapie nicht fortbestand. (SmPC Peyona)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Kontraindikationen bei Kindern

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Intoxikationssymptome bei Frühgeborenen: Hyperglykämie, Hypokaliämie, feiner Tremor der Extremitäten, Ruhelosigkeit, Hypertonie, Opisthotonus, tonisch-klonische Bewegungen, Krampfanfälle, Tachypnoe, Tachykardie, Erbrechen, gastrale Reizung, gastrointestinale Blutung, Pyrexie, Nervosität, erhöhter Blutharnstoff und vermehrte Zahl weißer Blutzellen sowie unmotivierte Kiefer- und Lippenbewegungen. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit einer Coffeinüberdosierung bei Frühgeborenen berichtet.

Falls die Mutter unmittelbar vor der Geburt große Mengen Coffein zu sich genommen hat oder falls das Neugeborene mit Theophyllin vorbehandelt wurde, sollte vor der Behandlung der Basis-Coffeinspiegel im Plasma (Ausgangswert) bestimmt werden.

Vorsicht ist geboten bei Neugeborenen mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion, gastroösophagealem Reflux, epileptischen oder kardialen Erkrankungen. Vorsicht, wenn zuvor auf einem Kardiotokogramm (CTG) ungewöhnliche Herzrhythmusstörungen aufgetreten sind. Da Coffein bei Frühgeborenen akkumulieren kann, ist bei Langzeitbehandlung eine Überwachung nötig. Das Ausbleiben eines Therapieansprechens kann auf eine andere Apnoe Ursache hinweisen.

Es liegen Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis vor. Jedoch zeigte eine groß angelegte Multizenterstudie (n = 2006), die die langfristige Entwicklung von mit Coffeincitrat behandelten Frühgeborenen untersuchte, keine erhöhte Häufigkeit für das Auftreten einer nekrotisierenden Enterokolitis in der Coffein-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. (SmPC Peyona)

Die Behandlung mit Coffein kann zu einem erhöhten Bedarf an Energie und Nährstoffen führen und den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt stören.

(SmPC Peyona)

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Wechselwirkungen

CYP1A2 ist das am Coffeinmetabolismus beim Menschen beteiligte Hauptenzym. Daher hat Coffein das Potenzial, mit Wirkstoffen zu interagieren, die Substrate für CYP1A2 sind, CYP1A2 hemmen oder CYP1A2 induzieren. Jedoch ist bei Frühgeborenen der Coffeinmetabolismus aufgrund der Unreife der Leberenzymsysteme beschränkt.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Theophyllin	Bei Frühgeborenen tritt eine Interkonversion zwischen Coffein und Theophyllin auf	Diese Wirksubstanzen sollten nicht gleichzeitig angewendet werden

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Zentral wirkende Sympathomimetika
	Atomoxetin Strattera®, diverse Generika	N06BA09
	Lisdexamfetamin Elvanse®	N06BA12
	Methylphenidat Ritalin®, Concerta®, Medikinet®	N06BA04

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Referenzen

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ArandaJV, et al, Pharmacokinetic profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea, J Pediatr, 1979, 94, 663 668
FalcaoAC, et al, Population pharmacokinetics of caffeine in premature neonates, Eu J Clin Pharmacol, 1997, 52, 211 217
LeeTC, et al, Population pharmacokinetics of intravenous caffeine in neonates with apnea of prematurity, Clin Pharmacol Ther, 1997, 61, 628 640
Schmidt B, et al, Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity, N Engl J Med, 2007, 357(19), 1893-902
Schmidt B, et al, Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Caffeine therapy for apnea of prematurity, N Engl J Med, 2006, 354(20), 2112-21
CHIESI FARMACEUTICI SpA, SPC Peyona (EU/1/09/528/002), Rev 13, 22-12-2021, www.ema.europa.eu
Chiesi Farmaceutici S.p.A., (EU/1/09/528/001-002), SmPC Peyona 20 mg pro ml Infusionslösung und Lösung zum Einnehmen, 04-2018
Diagnosia, https://premium.diagnosia.com/check/interactions/search, aufgerufen am 05.08.2020
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Gennisium Pharma, SmPC Gencebok Infusionslösung 10 mg/ml (EU/1/20/1465/001), aufgerufen am 22.09.2022, http://www.ema.europa.eu

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Änderungsverzeichnis

23 Dezember 2020 08:01: Neue Monographie "Coffein"