Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Nach Gabe einer mittleren i.v.-Einzeldosis von 0,91-1 mg/kg an Frühgeborene (GA 26-36 Wochen, PNA 1-69 Tage) und Neugeborene wurden die folgenden mittleren pharmakokinetischen Parameter (Mittelwertbereich oder ± Standardabweichung) gefunden (Peterson et al. 1980, Vert et al. 1982):

	Frühgeborene (GA 26-36 Wochen, PNA 1-69 Tage)	Neugeborene
n=	22	7
Cmax (mg/l)	4,9 ± 0,5 (dosis: 1 mg/kg)	-
t½ (h)	19,9-26,8	13,4 ± 3,3
Cl (ml/kg/h)	6,9-10,6	11,8 ± 3,5
Vd (l/kg)	0,20-0,24	0,52 ± 0,16

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Hypertonie
  • Oral
    • On-label
      • >2 mg/kg/Tag und >40 mg/Tag: Off-label
• Flüssigkeitsretention und Ödeme
  • Oral
    • On-label
      • <1 und >2 mg/kg/Tag und >40 mg/Tag: Off-label
  • Intravenös
    • On-label
      
      • <15 Jahre: >1 mg/kg/Tag und >20 mg/Tag: Off-label
      • ≥15 Jahre: >250 mg/Tag: Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Flüssigkeitsretention und Ödeme

Oral Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [4] [13] [14] [17] 0,5 - 1 mg/kg/Dosis, bei Bedarf. Max: 2 mg/kg/Tag. Neugeborene [4] [13] [14] [17] 0,5 - 1 mg/kg/Dosis, bei Bedarf. Max: 2 mg/kg/Tag. 1 Monat bis 18 Jahre [1] [3] 1 - 4 mg/kg/Tag in 2 - 4 Dosen. Anwendungshinweis: Wenn eine nächtliche Diurese-Spitze vermieden werden soll, sollte die Einnahme vor 17:00 Uhr erfolgen Maximale Dosierung bei chronischer Niereninsuffizienz oder Proteinurie: 12 mg/kg/Tag Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [4] [8] [12] [14] [15] 0,05 - 2 mg/kg/Tag, Dauerinfusion. ALTERNATIV: Intermittierende Gabe (analog oraler Gabe): 0,5-1 mg/kg, max. 2 mg/kg pro Tag - Intravenöse Dosis <2 mg/kg: Langsame i.v. Applikation (5 Minuten) - Intravenöse Dosis >2 mg/kg: Applikation über 30-60 Minuten     Neugeborene [4] [10] [12] [15] 0,05 - 2 mg/kg/Tag, Dauerinfusion. Max: 5 mg/kg/Tag. Bei schwerer Therapieresistenz: max. 12 mg/kg/Tag.. ALTERNATIV: Intermittierende Gabe (analog oraler Gabe): 0,5-1 mg/kg, max. 2 mg/kg pro Tag - Intravenöse Dosis <2 mg/kg: Langsame i.v. Applikation (5 Minuten) - Intravenöse Dosis >2 mg/kg: Applikation über 30-60 Minuten   1 Monat bis 18 Jahre [1] [5] [11] 1 - 2 mg/kg/Dosis, bei Bedarf. Maximale Einzeldosis: 4 mg/kg/Dosis. ALTERNATIV: Intravenöse Dauerinfusion: 2-4 mg/kg/Tag (bei schwerer Therapieresistenz max. 12 mg/kg/Tag) - Intravenöse Dosis <2 mg/kg: Langsame i.v. Applikation (5 Minuten) - Intravenöse Dosis >2 mg/kg: Applikation über 30-60 Minuten

Arterielle Hypertonie
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [1] [2] [3] [6] 0,5 - 2 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Max: 6 mg/kg/Tag.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Mit Standarddosis starten und Dosis je nach Wirkung und Bedarf steigern.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeingültige Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Eine starke Diurese kann zu einer reversiblen Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen. Eine ausreichende Flüssigkeitsversorgung ist erforderlich.

Bei Dialyse

Intermittierende Hämodialyse, kontinuierliche venovenöse Hämodialyse und Hämo(dia)filtration, Peritonealdialyse: Standard-Anfangsdosis, Dosis je nach Wirkung und Bedarf steigern.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Gehörschädigung (bei Langzeitanwendung), Hypokaliämie, Hypomagnesiämie. Dehydrierung kann vor allem bei Kindern zu thromboembolischen Ereignissen oder Kreislaufbeschwerden (bis zum Kollaps) führen.

Nephrocalcinose und Nierensteine wurden bei Frühgeborenen beobachtet.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):

Elektrolytstörungen (einschließlich symptomatischer): Hyponatriämie, Hypochlorämie, Hypokaliämie, Hypovolämie und Dehydratation, Kreatininanstieg im Blut, Triglyzeridanstieg im Blut, Hypotonie und orthostatische Regulationsstörungen, Hämokonzentration, Anstieg von Cholesterin im Blut, Hyperurikämie, Gichtanfälle, hepatische Enzephalopathie bei Patienten mit hepatozellulärer Insuffizienz, erhöhtes Harnvolumen, Thrombozytopenie, Juckreiz, Haut- und Schleimhautreaktionen, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Sehstörungen, Verstärkung einer bestehenden Myopie, reversible Hörstörungen, Taubheit, Übelkeit, Juckreiz, Urtikaria, Rash, Dermatitis bullosa, Pemphigoid bzw. Exanthem, Purpura, Erythema multiforme, Dermatitis exfoliativa, Photosensibilität

Folgende ausgewählte UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen wie anaphylaktischer Schock, Agranulozytose, Stevens-Johnson- Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose), DRESS (Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), Rhabdomyolyse

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Nierenversagen mit Anurie, das nicht auf Furosemid anspricht
• präkomatöse und komatöse Zustände, die mit einer hepatischen Enzephalopathie assoziiert sind
• schwere Hypokaliämie
• schwere Hyponatriämie
• Hypovolämie oder Dehydratation

Hochdosierte Arzneimittel: Tabletten 500 mg, 250 mg-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

• normale Nierenfunktion sowie Nierenfunktionseinschränkung mit einem Glomerulumfiltrat über 20 ml/ min, da die Gefahr eines zu starken Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes besteht

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei Kindern wird zu Behandlungsbeginn niedrig dosiert, um eine durch abrupte Diurese bedingte Hypovolämie mit Kreislaufversagen zu vermeiden. Bei Hypokaliämie kann Furosemid mit Spironolacton kombiniert werden.
Neugeborene sollen keine Erhaltungstherapie erhalten (Hypercalciurie), ausgenommen bei kardiologischer Indikation. Bei Neugeborenen, die längere Zeit mit Furosemid behandelt wurden, fand man osteoklastische Knochenschädigungen, vermutlich durch die vermehrte Calciumausscheidung mit konsekutivem Hyperparathyreoidismus.

Intravenöse Applikation: Die Injektionslösung ist stark alkalisch, daher soll eine Dauerinfusion über einen separaten Zugang erfolgen. Die Injektionslösung soll nicht zusammen mit der standardmäßigen IC-Medikation gegeben werden.

Vorsicht bei Rhythmusstörungen, Verwendung von Digoxin oder Corticosteroiden.

Für Frühgeborene mit „respiratory distress syndrome“ besteht ein erhöhtes Risiko eines persistierenden Ductus arteriosus Botalli, wenn sie in den ersten Lebenswochen mit Furosemid behandelt werden. Bei Frühgeborenen können Nephrocalcinose und Nierensteine auftreten. Die Nierenfunktion sollte überwacht und ein Nierenultraschall durchgeführt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Die hochdosierte Anwendung bei Nierenschäden, die durch nephrotoxische bzw. hepatotoxische Stoffe verursacht wurden, sowie bei schwerer Leberinsuffizienz darf nur nach strengster Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:
  • Hypotonie
  • manifestem oder latentem Diabetes mellitus: eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckers ist angezeigt
  • Gicht; eine regelmäßige Kontrolle der Harnsäure im Serum ist angezeigt
  • Harnabflussbehinderung (z.B. bei Hydronephrose, Ureterstenose). Hier darf Furosemid nur angewendet werden, wenn für freien Harnabfluss gesorgt wird, da eine plötzlich einsetzende Harnflut zu einer Harnsperre mit Überdehnung der Blase führen kann.
  • Hypoproteinämie, z.B. bei nephrotischem Syndrom; eine vorsichtige Einstellung der Dosierung, auch wegen der Gefahr vermehrt auftretender Nebenwirkungen, ist angezeigt
  • Leberzirrhose und gleichzeitiger Nierenfunktionseinschränkung (hepatorenales Syndrom)
• Eine symptomatische Hypotonie kann auftreten.Während einer Therapie mit Furosemid sollen die Nierenfunktion sowie Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), Bikarbonat, Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure sowie der Blutzucker und das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden. Engmaschige Überwachung bei Patienten, die ein hohes Risiko, Elektrolytstörungen zu entwickeln, haben.
• Bei Natriummangel kann die diuretische Wirkung beeinträchtigt sein. Ein Ausgleich des Natriummangels kann das Wiederansprechen fördern.
• Bei längerer Anwendung von Furosemid sollte Thiamin substituiert werden. Ein häufig beobachteter Mangel durch die verstärkte furosemidbedingte renale Ausscheidung bewirkt eine Verschlechterung der Herzfunktion.
• Es besteht das Risiko einer Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Colestyramin	Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin kann das therapeutische Ansprechen auf oral verabreichtes Furosemid aufheben.	Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Anwendung unerlässlich ist, sollte das Zeitintervall zwischen der Verabreichung dieser Arzneimittel so lang wie möglich gewählt werden.
Aminoglykosidantibiotika (z.B. Gentamicin, Amikacin)	Additive Oto- und Nephrotoxizität. Furosemid kann den Aminoglykosid-Spiegel im Blut erhöhen.	Kombination vermeiden oder die Anwendung von Thiaziddiuretika während der Aminoglykosid-Behandlung in Erwägung ziehen. Wenn eine Kombination unvermeidbar ist, Hör- sowie Gleichgewichtsfunktion und Nierenfunktion überwachen. Besondere Vorsicht ist bei hochdosierter, parenteraler Applikation beider Arzneistoffe geboten.
Cefepim	Additive Nephrotoxizität.	Überwachung der Nierenfunktion.
Digoxin, Digitoxin	Verstärkte Herzglykosid-Wirkung bei Hypokaliämie. Symptome einer Intoxikation können bereits bei therapeutischer Plasmakonzentration auftreten.	Ist eine Kombinationstherapie erforderlich, soll – wie auch bei alleiniger Herzglykosid-Behandlung – die Kalium-Serumkonzentration sehr sorgfältig überwacht und bei Bedarf durch Kaliumsupplemente auf hochnormale Werte (ca. 4,5-5,0 mmol/l) gebracht werden; schnelle Änderungen der Serumkaliumkonzentration sind aber zu vermeiden.
Lithium	Es besteht die Möglichkeit eines erhöhten Serumspiegels und einer Toxizität von Lithium.	Kombination vermeiden, wenn kein engmaschiges Plasmaspiegel-Monitoring von Lithium möglich ist; auf Zeichen einer Lithium-Toxizität überwachen.
NSAID	Die blutdrucksenkenden und diuretischen Effekte von Furosemid können durch NSAID abgeschwächt werden. Bei Patienten mit Hypovolämie oder Dehydratation kann die gleichzeitige Behandlung akutes Nierenversagen und akute Verschlechterung einer Herzinsuffizienz auslösen.	Blutdruck, Herz- und Nierenfunktion sorgfältig überwachen; das Diuretikum ist nach Bedarf höher zu dosieren. Der Wechsel auf ein Analgetikum aus einer anderen Gruppe (z. B. Opioid-Analgetika) soll erwogen werden; ein Wechsel auf andere Antihypertonika verspricht wenig Erfolg, da NSAID auch deren Wirkung abschwächen können (Ausnahme: Calciumkanalblocker). Bei kurzfristiger NSAID-Gabe (1-2 Wochen) ist eine mäßige Blutdruckerhöhung bei Patienten ohne Risikofaktoren in der Regel nicht relevant.
Glucocorticoide	Erhöhtes Hypokaliämie-Risiko.	Kaliumspiegel überwachen und bei Bedarf Kalium substituieren. Die Wechselwirkung ist vor allem bei hochdosierter, systemischer Langzeitanwendung von Gluco- bzw. Mineralocorticoiden zu erwarten.
ACE-Hemmer	Bei Patienten unter Behandlung mit kaliuretischen Diuretika können zu Beginn einer ACE-Hemmer-Therapie in Einzelfällen ein starker Blutdruckabfall mit Benommenheit und Schwindel sowie eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten.	Vor Therapiebeginn Natrium- und/oder Volumenmangel ausgleichen. Dosisreduktion oder ein vorübergehendes Absetzen von kaliuretischen Diuretika (2-3 Tage vor Beginn) erwägen. Wenn nicht möglich, ACE-Hemmer mit reduzierter Dosis einleiten. In den ersten Stunden nach Behandlungsbeginn Blutdruck engmaschig überwachen. Nierenfunktion und Serumkalium monitieren.
Cisplatin	Häufigkeit und Schwere von Hör- und Nierenschäden (Tubulusschädigung) können zunehmen.	Überwachen Sie die Nierenfunktion bei gleichzeitiger Anwendung. Vermeiden Sie eine Dehydrierung während der ersten Tage nach der Verabreichung von Cisplatin. Nach Angaben der Hersteller der Schleifendiuretika dürfen Schleifendiuretika zur forcierten Diurese bei einer Cisplatin-Behandlung nur in niedriger Dosis bei normaler Nierenfunktion und positiver Flüssigkeitsbilanz eingesetzt werden.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien	Die gleichzeitige Behandlung kann die Wirkung der Muskelrelaxantien vom Curare-Typ verstärken und/oder verlängern.	Monitoring der Muskelrelaxation. Besonders ist auf die Atmung zu achten, die sich auch nach der Extubation wieder verschlechtern kann.
Chloralhydrat	In Einzelfällen kann es nach intravenöser Gabe von Furosemid innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Chloralhydrat zu Hitzegefühl, Schwitzen, Unruhe, Übelkeit, Blutdruckanstieg und Tachykardie kommen.	Kombination vermeiden; ziehen Sie ein alternatives Diuretikum in Erwägung.
Oxcarbazepin	Erhöhtes Risiko für eine chronische Hyponatriämie.	Vor einer gleichzeitigen Behandlung soll die Serum-Natrium-Konzentration bestimmt werden. Danach soll die Serum-Natrium-Konzentration etwa alle 2-4 Wochen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit (Hyponatriämie- Symptome) bestimmt werden.
Phenytoin	Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die Wirksamkeit von Furosemid beeinträchtigen.	Auf ausreichend Diurese achten und Furosemid-Dosis nach Bedarf erhöhen.
Antidepressiva (z.B. Citalpram, Escitalopram, Sertralin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin)	Erhöhtes Risiko einer Hyponatriämie bzw. Hyperhydratation. Des Weiteren begünstigt eine durch Diuretika ausgelöste Hypokaliämie das Auftreten von ventrikulären Arrhythmien (Torsade de pointes) durch Antidepressiva.	Häufigere Kontrollen der Kalium- und Natrium-Konzentration. Wird eine Hyponatriämie festgestellt, soll zunächst die Flüssigkeitszufuhr eingeschränkt werden (Trinken nur bei Durst, Überwachung des Körpergewichts); wenn möglich sollen die auslösenden Arzneimittel abgesetzt werden. Weitergehende therapeutische Maßnahmen können nötig werden. Kontrolle der QTc-Zeit. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit über altersnorme Werte sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

• KARDIOVASKULÄRES SYSTEM
• DIURETIKA

HIGH-CEILING-DIURETIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Sulfonamide, rein
	Bumetanid Burinex®	C03CA02
	Torasemid	C03CA04

Aryloxyessigsäure-Derivate
	Etacrynsäure	C03CC01

Referenzen

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2. Heijden, van der AJ, Werkboek Kindernefrologie [Arbeitsbuch Kindernephrologie], VU Uitgeverij, 2010, 2e Auflage
3. Centrafarm BV, SmPC Furosemide (RVG 57091) 14-05-2020, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
4. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinion [Experten-Meinung], 28 März 2018
5. Fresenius Kabi, SmPC Furosemide (RVG 34774) 18-12-2019, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
6. Lurbe, E. et al, European Society ofHypertension guidelines for the management of high blood pressure in children and adolescents, J Hypertens, 2016, 34 (1) , 1-34
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12. van der Vorst, M. M., et al, An exploratory study with an adaptive continuous intravenous furosemide regimen in neonates treated with extracorporeal membrane oxygenation, Crit Care, 2007, 11 (5), R111
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14. Stewart, A., et al, Intravenous or enteral loop diuretics for preterm infants with (or developing) chronic lung disease, Cochrane Database Syst Rev, 2011, (9), Cd001453
15. van der Vorst, M. M., et al, Evaluation of furosemide regimens in neonates treated with extracorporeal membrane oxygenation, Crit Care, 2006, 10 (6), R168
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20. ABDA, ABDA-Interaktionsdatenbank, aufgerufen am 20.04.2020
21. wechselwirkungscheck.de, http://www.wechselwirkungscheck.de/index.php, aufgerufen am 20.04.2020

Änderungsverzeichnis

• 01 Februar 2021 13:02: Neue Monographie "Furosemid"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung