Everolimus

Wirkstoff
Everolimus
Handelsname
Afinitor®, Certican®, Votubia®
ATC-Code
L04AH02
Dosierungen
Nierenfunktionsstörungen

Darreichungsformen und Hilfsstoffe
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Pharmakodynamik und -kinetik

Zulassung
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Pharmakodynamik

Everolimus hemmt selektiv mTOR (mammalian Target of Rapamycin), das eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase besitzt und bei etlichen Tumoren hochreguliert ist. Die Inhibierung des mTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von Proteinen, die an der Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind. Diese Interferenz zeigt sich in einer Wachstums- und Proliferationsinhibition von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten, blutgefäßassoziierten glatten Muskelzellen und Antigen-aktivierten T-Zellen.

Pharmakokinetik bei Kindern

Folgende kinetische Parameter wurden nach der Verabreichung von 2x täglich 0,8 mg/m2 Everolimus an Tag 7 bzw. Monat 3 ermittelt:
Cmax: 13,5 ng/ml bzw. 10,1 ng/ml
Cl/F: 10,2 l/h/m2 bzw. 12,3 l/h/m2
Tmax: 1 h bzw. 1 h
Folgende Halbwertzeiten wurden nach der Verabreichung von 2,1, 3, 5 bzw. 6,5 mg/m2 ermittelt:
T½: 18, 15,9, 17,7 bzw. 15,2 h

Begrenzte Daten für Patient*innen unter 3 Jahren (n=13) weisen darauf hin, dass die Clearance (normiert nach Körperoberfläche) bei Patient*innen mit geringer Körperoberfläche (Körperoberfläche von 0,556 m²) ca. 2x höher als bei Erwachsenen ist.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

  • Prophylaxe Nierentransplantatabstoßung
    • Oral
      • Off-label
  • Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC)
    • Oral
      • On-label
  • Refraktäre Krampfanfälle in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC) OHNE gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4/P-GP-Induktors
    • Oral
      • ≥2 Jahre: On-label
  • Refraktäre Krampfanfälle in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC) MIT gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4/P-GP-Induktors
    • Oral
      • ≥2 Jahre: On-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral,

Refraktäre Krampfanfälle in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (tuberous sclerosis
complex, TSC): Votubia wird als Begleittherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären partiellen Krampfanfällen, mit oder ohne sekundäre Generalisierung, in Zusammenhang mit TSC angewendet.

Initialdosis:

Alter Initialdosis ohne gleichzeitige Gabe eines CYP3A4/P-GP-Induktors Initialdosis bei gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4/P-GP-Induktors
< 6 Jahre 6 mg/m2 9 mg/m2
≥ 6 Jahre 5 mg/m2 8 mg/m2

Subependymales Riesenzellastrozytom (subependymal giant cell astrocytoma, SEGA) in Zusammenhang mit TSC: Votubia wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit SEGA in Zusammenhang mit TSC angewendet, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.

Initialdosis: Die empfohlene Initialdosis beträgt 4,5 mg/m2. Auf der Basis von pharmakokinetischen Simulationen wird für Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren eine Anfangsdosis von 7 mg/m2 empfohlen. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit SEGA entsprechen jenen für Erwachsene mit SEGA, außer bei Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren.

Überwachung der Dosis:

Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml erreicht werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, um eine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zu erzielen.

Titration:

Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 1 bis 4 mg titriert werden, um die Ziel-Talkonzentration für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen.

(SmPC Votubia)

Certican und Afinitor sind für die Anwendung bei Kindern nicht zugelassen.

(SmPC Certican, SmPC Afinitor)

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://www.ema.europa.eu/en (Votubia, Afinitor) bzw. https://aspregister.basg.gv.at/ (Certican) abgerufen werden.

Präparate im Handel

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 2, 3, 5 mg (Votubia®)
Tabletten 2,5, 5, 10 mg (Votubia®)
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 0,25 mg (Certican®)
Tabletten 0,5 mg, 0,75 mg (Certican®)
Tabletten 2,5, 5, 10 mg (Afinitor®)

Votubia Tabletten und Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht austauschbar. Bei Umstellung der Darreichungsform soll die Everolimus-Talkonzentration nach mindestens 1 Woche bestimmt werden.

Anwendungshinweis:

Die Einnahme der Darreichungsform soll gleichbleibend immer während der Nahrungsaufnahme oder unabhängig davon erfolgen.

Votubia® Tabletten können bei Bedarf vor der Einnahme in Wasser aufgelöst werden.

Für Kinder potentiell problematische Hilfsstoffe:

Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthalten: Lactose
Die Tabletten enthalten: Lactose

Detaillierte Informationen zu einzelnen Präparaten entnehmen Sie bitte den Fachinformationen.

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Gehe zu:

Prophylaxe Nierentransplantatabstoßung
  • Oral
    • 1 Jahr bis 18 Jahre
      [1] [4] [6] [7] [12]
      • 1,6 - 3 mg/m²/Tag in 2 Dosen.

      • Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen von 3-8 ng/ml erreicht werden.
Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC)
  • Oral
    • 1 Jahr bis 3 Jahre
      [5]
      • 7 mg/m²/Tag in 1 Dosis

      • Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen von 5-15 ng/ml erreicht werden.
        Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, um eine höhere Talkonzentration im Vollblut innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zu erzielen.

    • 3 Jahre bis 18 Jahre
      [5]
      • 4,5 mg/m²/Tag in 1 Dosis

      • Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen von 5-15 ng/ml erreicht werden.
        Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, um eine höhere Talkonzentration im Vollblut innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zu erzielen.
Refraktäre Krampfanfälle in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC) OHNE gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4/P-GP-Induktors
  • Oral
    • < 6 Jahre
      [5] [11]
      • Initialdosis: 6 mg/m²/Tag in 1 Dosis Initialdosis je nach Spiegel schrittweise um 1-4 mg erhöhen.

      • Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen von 5-15 ng/ml erreicht werden.
        Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, um eine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zu erzielen.

    • ≥ 6 Jahre
      [5] [11]
      • Initialdosis: 5 mg/m²/Tag in 1 Dosis Initialdosis je nach Spiegel schrittweise um 1-4 mg erhöhen.

      • Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen von 5-15 ng/ml erreicht werden.
        Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, um eine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zu erzielen.
Refraktäre Krampfanfälle in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC) MIT gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4/P-GP-Induktors
  • Oral
    • < 6 Jahre
      [5] [11]
      • Initialdosis:  9 mg/m²/Tag in 1 Dosis Initialdosis je nach Spiegel schrittweise um 1-4 mg erhöhen.

      • Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen von 5-15 ng/ml erreicht werden.
        Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, um eine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zu erzielen.

    • ≥ 6 Jahre
      [5] [11]
      • Initialdosis: 8 mg/m²/Tag in 1 Dosis Initialdosis je nach Spiegel schrittweise um 1-4 mg erhöhen.

      • Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen von 5-15 ng/ml erreicht werden.
        Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, um eine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zu erzielen.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Keine Informationen zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung vorhanden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Mundulcera (Franz 2016). Bei der Anwendung von Everolimus wurden Fälle von Verschlechterung (Wiemer-Kruel 2014 und Krueger 2010) und Auslösung (Krueger 2010) von epileptischen Anfällen beschrieben. Häufigeres Auftreten und schwerwiegendere Verläufe von Infektionen bei Kindern.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Votubia®:

Sehr häufig (≥ 10%): Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Harnwegsinfektionen, Sinusitis, Pharyngitis, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Husten, Stomatitis, Durchfall, Erbrechen, Hautausschlag, Akne, Amenorrhoe, unregelmäßige Menstruation, Pyrexie, Müdigkeit

Häufig (1-10%): Otitis media, Zellulitis, Streptokokken-Pharyngitis, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Überempfindlichkeit, Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit, Lymphödem, Epistaxis, Pneumonitis, Obstipation, Übelkeit, abdominale Schmerzen, Blähungen, Zahnschmerzen, Gastritis, Hauttrockenheit, akneförmige Dermatitis, Pruritus, Alopezie, Proteinurie, Menorrhagie, Ovarialzysten, Vaginalblutungen, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Anstieg des luteinisierenden Hormons im Blut, Gewichtsverlust

Gelegentlich (0,1-1%): Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis, Dysgeusie, Angioödem, Rhabdomyolyse, verzögerte Menstruation, Anstieg des follikelstimulierenden Hormons im Blut

Häufigkeit nicht bekannt: Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkung strahleninduzierter Reaktionen

Certican®:

Sehr häufig (≥ 10%): Infektionen (virale, bakterielle und Pilzinfektionen), Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege und der Lunge (einschließlich Pneumonie), Harnwegsinfektionen, Leukopenie, Anämie/Erythropenie, Thrombozytopenie, Hyperlipidämie (Cholesterin und Triglyceride), Neuauftreten eines Diabetes mellitus, Hypokaliämie, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Kopfschmerzen, Perikarderguss, Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse, Pleuraerguss, Husten, Dyspnoe, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, periphere Ödeme, Schmerzen, Wundheilungsstörungen, Pyrexie

Häufig (1-10%): Sepsis, Wundinfektionen, maligne oder unspezifische Tumoren, maligne und unspezifische Hautneoplasien, Panzytopenie, thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisches urämisches Syndrom), Tachykardie, Lymphozele, Epistaxis, Nierentransplantatthrombose, Pankreatitis, Stomatitis/ Ulzerationen im Mund, oropharyngeale Schmerzen, Angioödem, Akne, Ausschlag, Myalgie, Arthralgie, Proteinurie, renale tubuläre Nekrose, erektile Dysfunktion, Menstruationsstörung (einschließlich Amenorrhö und Menorrhagie), Narbenhernie, abnorme Leberenzymwerte

Gelegentlich (0,1-1%): Lymphome/Posttransplant-Lymphome (PTLD), männlicher Hypogonadismus (Testosteron gesenkt, FSH und LH erhöht), interstitielle Lungenerkrankung, nicht-infektiöse Hepatitis, Gelbsucht, Ovarialzyste

Häufigkeit nicht bekannt: Eisenmangel, leukozytoklastische Vaskulitis, Lymphödem, Proteinose der Lungenalveolen, Erythrodermie

Afinitor®:

Sehr häufig (≥ 10%): Infektionen, Anämie, verringerter Appetit, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Pneumonitis, Epistaxis, Husten, Stomatitis, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Pruritus, Ermüdung, Asthenie, peripheres Ödem, Gewichtsverlust

Häufig (1-10%): Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, Hypertriglyzeridämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Hypokaliämie, Dehydratation, Hypokalzämie, Schlaflosigkeit, Ödeme der Augenlider, Blutungen, Hypertonie, Lymphödem, Dyspnoe, Erbrechen, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Mukositis, Schmerzen im Mund, Dyspepsie, Dysphagie, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase, Hauttrockenheit, Nagelveränderungen, leichte Alopezie, Akne, Erythem, Brüchigwerden der Nägel, Hand-Fuß-Syndrom, Exfoliation, Hautläsionen, Arthralgie, Proteinurie, erhöhter Kreatininwert im Blut, Nierenversagen, Menstruationsstörungen, Pyrexie

Gelegentlich (0,1-1%): Panzytopenie, Hypersensibilität, Ageusie, Konjunktivitis, Herzinsuffizienz, Hitzewallung, Thrombose der tiefen Venen, Bluthusten, Lungenembolie, erhöhte Harnfrequenz während des Tages, akutes Nierenversagen, Amenorrhö, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, verzögerte Wundheilung

Selten (0,1-0,01%): Isolierte aplastische Anämie, akutes Atemnotsyndrom

Häufigkeit nicht bekannt: Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkung strahleninduzierter Reaktionen

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Leberfunktionsstörung.

Kontraindikationen allgemein

  • Überempfindlichkeit gegen andere Rapamycin-Derivate

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Wenn Impfungen entsprechend des nationalen Impfplans noch durchzuführen sind, sollten diese wenn möglich vor Therapiebeginn, wenn nötig beschleunigt, abgeschlossen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen entnehmen Sie bitte den aktuellen Fachinformationen [https://www.ema.europa.eu/en (Votubia, Afinitor) bzw. https://aspregister.basg.gv.at/ (Certican)].

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Referenzen

  1. Ettenger R et al, Multicenter trial of everolimus in pediatric renal transplant recipients: results at three year, Pediatr Transplant, 2008 , Jun;12(4), 456-63
  2. Fouladi M et al, Phase I study of everolimus in pediatric patients with refractory solid tumors, J Clin Oncol, 2007 , Oct 20;25(30), 4806-12
  3. Franz DN et al, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial, Lancet, 2013, Jan 12;381(9861), 125-32
  4. Hoyer PF et al, Everolimus in pediatric de nova renal transplant patients, Transplantation, 2003, Jun 27;75(12), 2082-5
  5. Novartis. , SPC Votubia EU/1/11/710/001-003 31-07-2017, www.EMA.europa.eu
  6. Pape L et al, Pediatric kidney transplantation followed by de novo therapy with everolimus, low-dose cyclosporine A, and steroid elimination: 3-year data, Transplantation, 2011, Sep 27;92(6), 658-62
  7. Grushkin C et al., De novo therapy with everolimus and reduced-exposure cyclosporine following pediatric kidney transplantation: a prospective, multicenter, 12-month study, Pediatr Transplant, 2013, May;17(3), 237-43
  8. Wiemer-Kruel A et al, Everolimus for the treatment of subependymal giant cell astrocytoma probably causing seizure aggravation in a child with tuberous sclerosis complex: a case report. , Neuropediatrics. , 2014, Apr;45(2), 129-31
  9. Krueger DA et al, Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis, N Engl J Med, 2010, 4;363(19), 1801-11
  10. Franz DN et al., Long-Term Use of Everolimus in Patients with Tuberous Sclerosis Complex: Final Results from the EXIST-1 Study, PLoS One., 2016, Jun 28;11(6), e0158476
  11. French JA et al, Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study., Lancet, 2016, Oct 29;388(10056), 2153-2163
  12. Billing H et al., Longitudinal growth on an everolimus- versus an MMF-based steroid-free immunosuppressive regimen in paediatric renal transplant recipients, Transpl Int. , 2013 , Sep;26(9), 903-9
  13. Novartis, SmPC Afinitor Tabletten 2,5, 5, 10 mg (EU/1/09/538/001,003,004,006-010), aufgerufen am 29.07.2022, https://www.ema.europa.eu/en
  14. Novartis, SmPC Votubia Tabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (EU/1/11/710/001-016), aufgerufen am 29.07.2022, https://www.ema.europa.eu/en
  15. Novartis, SmPC Certican 0,25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (1-25276), aufgerufen am 25.07.2022, https://www.ema.europa.eu/en

Änderungsverzeichnis

  • 16 Dezember 2022 11:19: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung