Problematische Hilfsstoffe

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Hilfsstoffe können bei Kindern, insbesondere Neugeborenen, zu schweren Nebenwirkungen oder Hypersensitivitätsreaktionen führen.

Acesulfam

Der Acceptable Daily Intake (ADI) von Acesulfam-Kalium liegt bei 9 mg/kg Körpergewicht pro Tag.[21]

Aspartam

Aspartam wird im Gastrointestinaltrakt zu Phenylalanin und Methanol hydrolysiert.[1,18] Deshalb ist Aspartam bei Patienten mit Phenylketonurie kontraindiziert.[1,18] Der Acceptable Daily Intake (ADI) liegt bei Patienten ab 12 Wochen ohne Phenylketonurie bei 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag.[18] Das abgespaltete Methanol birgt in den üblichen Dosierungen von Aspartam keine klinisch relevanten Risiken.[18] Vereinzelt wurden neurologische Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Tremor, Krampfanfälle) im Zusammenhang mit Aspartam gemeldet.[18] Doppelblinde Studien zeigen jedoch widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich eines kausalen Zusammenhangs von Kopfschmerzen bei der Einnahme von Aspartam.[14]

Benzalkoniumchlorid

Benzalkoniumchlorid in Inhalativa kann Bronchospasmen auslösen, insbesondere bei Asthmatikern.[2,14,17] Die niedrigste inhalative Dosis, die in Studien mit Erwachsenen eine Reduktion des FEV1 um 20% verursachte lag bei 124 bis 159 mg, was i.d.R. über der Menge Benzalkoniumchlorid liegt, die mit einem Sprühstoß aufgenommen wird.[14] Vorsicht ist daher vor allem bei häufiger Anwendung oder gleichzeitiger Anwendung mehrerer Präparaten geboten.[14]

Eine Anwendung am Auge keine Reizungen und trockene Augen verursachen. Allgemein zeigt das Auge von Kindern eine stärkere Reaktion auf einen Reiz, als das
Auge von Erwachsenen. Außerdem kann Benzalkoniumchlorid zu Verfärbungen von Kontaktlinsen führen.[2,17]

Die Anwendung auf der Haut bzw. auf Schleimhäuten (z.B. nasal, oromukosal, vaginal, rektal) kann zu lokalen Reizungen führen.[2,17] 

Benzoesäure

Benzoesäure wird in der Regal in Form von Natriumbenzoat oder Kaliumbenzoat als Konservierungsmittel eingesetzt.[1] Bis zu einem Alter von 8 Wochen kann Benzoesäure nicht ausreichend metabolisiert werden, weshalb es zu Akkumulation kommen kann.[15] Durch die Verdrängung von Bilirubin von Albumin kann die Verabreichung von Benzoesäure daher einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus führen.[2,15] Dies gilt für die orale und parenterale, jedoch auch für topische Anwendung, da eine signifikante Resorption über die Haut erfolgt.[15]

Da Benzylalkohol zu Benzoesäure verstoffwechselt wird, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Präparaten, die Benzylalkohol enthalten, besondere Vorsicht geboten.[15]

Die topische Anwendung kann Benzoesäure kann durch einen möglicherweise cholinergen Mechanismus nicht-immunologische lokale Sofortreaktionen hervorrufen.[2,15]

Benzoesäure wird therapeutisch (bis zu 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag) zur Senkung des Ammoniakspiegels bei Harnstoffzyklusdefekten werden eingesetzt.[15]

Benzylalkohol

Benzylalkohol wird Arzneimitteln als Konservierungsstoff beigefügt.[1] Neugeborene können Benzylalkohol nicht über Benzoesäure in Hippuursäure metabolisieren, wodurch es vor allem zur Kumulation von Benzoesäure (im ZNS) kommt.[1,3] Ab einer Dosis von 100 - 200 mg/kg Benzylakohol pro Tag traten bei mehreren Neugeborenen folgende Nebenwirkungen auf: metabolische Azidose, Vasodilation, Paralyse, epileptische Anfälle, Atemnot und Tod (Gasping Syndrom).[3,4,5]

Die strikte Kontraindikation der EMA, für Kinder unter 3 Jahren bei einer Exposition von über 90mg/kg/Tag bei Anwendung eines bestimmten Präparates entsprechend der Fachinformation, wurde mittlerweile wieder etwas gelockert, sodass die Anwendung benzylakoholhaltiger Präparate seit dem nur noch bei Früh- und Neugeborenen kontraindiziert ist.[3]

Vorsicht ist besonders auch bei Kombination mit Präpraten geboten, die Benzoesäure als Konservierungsmittel enhalten.[15]

Dennoch kann Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen.[2] Bei Langzeittherapie (Behandlung länger als drei Wochen) sollten in regelmäßigen Abständen das Blutbild sowie die Leber- und Nierenfunktion kontrolliert werden.

Borsäure

Borsäure und Borate können die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen. Außerdem können auch ungeborene Kinder geschädigt werden. Durch die EMA wurden folgende Sicherheitsgrenzen festgelegt [2,23]:

Alter Sicherheitsgrenze in mg Bor/Tag
(5,7 mg Borsäure = 1 mg Bor)
< 2 Jahre 1
2 - <12 Jahre 3
12 - < 18 Jahre 7

Cyclamat

Der Acceptable Daily Intake (ADI) von Cyclamat liegt bei 7 mg/kg Körpgergewicht pro Tag.[22] Eine im Tiermodel beobachtetes erhöhtes Risiko für Blasenkrebs konnte ihn späteren präklinischen Studien nicht mehr bestätigt werden.[22]

Cyclodextrine

In hohen oralen Dosen können Cyclodextrine bei Tieren reversible Diarrhoe und Erweiterung des Caecum verursachen. Bei einer Einnahme von über 200 mg/kg/Tag wird davon ausgegangen, dass vergleichbare Effekte auch bei Menschen auftreten können.[24] Aufgrund ihrer Eigenschaften, die Permeabilitat durch Membranen zu verbessert, können andere Wirkstoffe ggf. verstärkt aufgenommen werden, auch bei topischer Anwendung.[24] Bei Tieren wurde ein nephrotoxischer Effekt beobachtet, der bei Menschen bisher nicht nachgewiesen wurde. Jedoch ist die Datenlage bei Kindern unter 2 Jahren schlecht, weshalb das Nutzen und Risiko bei diesen Patienten im Einzelfall abgeschätzt werden muss.[2,24] Bei einer parenteralen Anwendung von über 200 mg/kg/Tag kann es bei einer Anwendungsdauer von über 2 Wochen bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen.[2,24]

Ethanol

Im Rahmen einer akuten Alkoholintoxikation bei Kindern wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Hypoglykämie, Krampfanfälle, Hypothermie, Hypotonie, Hyporeflexie, Gastritis, gastrointestinale Blutungen, akute Hepatitis, akute Pankreatitis, Rhabdomyolyse, Hyperkaliämie, Laktatazidose und Koma.[12]

Die WHO empfiehlt für OTC-Produkte eine maximale Ethanolkonzentration von 0,5% für Kinder unter 6 Jahre, 5% für Kinder zwischen 6 und 12 Jahre und von 10% für Kinder über 12 Jahre.[12] Es muss jedoch immer die tatsächlich im Rahmen des Dosisregimes verabreichte Menge Ethanol berücksichtigt werden. Die durch eine Einzeldosis bedingte Blutalkoholkonzentration sollte nicht höher als bei 0,125 g/L (≙ ca. 0,125 ‰) liegen.[10,11,12]. Als potentiell tödliche Dosis werden 3 g/kg Körpergewicht angesehen.[12] Als Anhaltspunkte sind die entsprechenden Volumina, für Präparate mit unterschiedlicher Ethanolkonzentration der folgenden Tabelle zu entnehmen (nach [10]):

Konzentration des Präparates Verabreichtes Volumen in Millilitern, das in einer Ethanolkonzentration von 0,125 g/l im Blut resultiert Verabreichtes Volumen in Millilitern, das einer potentiell tödlichen Dosis von 3 g/kg Körpergewicht entspricht
(% V/V)  
2 Jahre (12 kg)
4 Jahre (16 kg) 6 Jahre (21 kg) 8 Jahre (27 kg) 10 Jahre (32 kg) 12 Jahre (38 kg) 2 Jahre (12 kg) 4 Jahre (16 kg) 6 Jahre (21 kg) 8 Jahre (27 kg) 10 Jahre (32 kg) 12 Jahre (38 kg)
2,5 45,5 61 80 102,5 121,5 144,5 1824 2432 3192 4104 4864 5776
5,0 23 30,5 40 51,5 61 72 912 1216 1596 2052 2432 2888
7,5 15 20,5 26,5 34 40,5 48 608 811 1064 1368 1621 1925
10,0 11,5 15 20 25,5 30,5 36 456 608 798 1026 1216 1444
12,5 9 12 16 20,5 24,5 29 365 486 638 821 973 1155
20,0 5,5 7,5 10 13 15 18 228 304 399 513 608 722
25,0 4,5 6 8 10,5 12 14,5 182 243 319 410 486 578

Bei Neugeborenen ist mit einer signifikaten kutanen Resorption zu rechnen, wodurch unerwünschte lokale sowie systemische Reaktionen auftreten können.[12]
Es gibt keine Langzeitstudien hinsichtlich der Auswirkung eines chronisch erhöhten Blutalkoholspiegels auf die Leber- und Nierenfunktion bei Kindern.[1]
Die Einnahme von Ethanol kann außerdem die Resorption und den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen und Wechselwirkungen vorursachen.[1]

Fructose

Fructose ist bei Patienten mit Hypoglykämie sowie Patienten mit hereditärer Fructoseintolleranz kontraindiziert.[1,19]
Bei der Verabreichung hoher Dosen kann eine laxierende Wirkung eintreten.[1,19] Fructose kann die Zähne schädigen[2] 

Gluten

Gluten kann bei Patienten mit Zöliakie Hypersensitivitätsreaktionen auslösen. Hilfsstoffe in Arzneimitteln, können Gluten z.B. in Form von Weizenstärke enthalten. Es ist daher stehts auf die botanische Herkunft der Stärke zu achten.

Lactose

Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.[2] Im Rahmen einer Lactose-Intolleranz kann es insbeondere bei jungen Kindern zu schwerer prolongierter Diarrhö, Dehydration und metabolischer Azidose kommen.[1] Die meisten Patienten mit einer Lactose-Intolleranz können die geringen Mengen, die in Arzneimitteln enthalten sind, problemlos vertragen.[1]

Methyl-4-hydroxybenzoat

Methyl-4-hydroxybenzoat gehört zu den Parahydroxybenzoaten (Parabenen) und wird häufig in Kombination mit Propyl-4-hydroxybenzoat als Konservierungsmittel eingesetzt.[20] Im Gegensatz zu Propyl-4-hydroxybenzoat konnt keine potentiellen Effekte auf die Reproduktivität festgestellt. Es gilt daher ein Acceptable Daily Intake (ADI) von 10 mg/kg pro Tag für alle Parabene, die in Summe zugeführt werden.[20] Methyl-4-hydroxybenzoat kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie bei inhalativer oder parenteraler Anwendung in seltenen Fällen Bronchospasmen auslösen.[2]

Phenol

Gewebeschädigung bzw. Reizung von Haut und Schleimhaut möglich.

Phenylalanin

Phenylalanin ist bei Patienten mit Phenylketonurie kontraindiziert.[1,18] Die essentielle Aminosäure wird zum Großteil mit der Nahrung aufgenommen, während die über Arzneimittel aufgenommene Menge bei Patienten ohne Phenylketonurie zu vernachlässigen ist.[18]

Polysorbat 20/40/45/60/80

Leber- und Nierenversagen wurde bei Patienten unter 6 Monaten bei parenteraler Anwendung von Arzneimitteln berichtet, die Polysorbat enthalten.[16] Für alle Polysorbate in Summe gilt ein Acceptable Daily Intake (ADI) von 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.[21]

Propyl-4-hydroxybenzoat

Propyl-4-hydroxybenzoat gehört zu den Parahydroxybenzoaten (Parabenen) und wird häufig in Kombination mit Methyl-4-hydroxybenzoat als Konservierungsmittel eingesetzt.[20] Aufgrund möglicher östrogener Wirkungen wurde eine Permitted Daily Exposure (PDE) von 2 mg/kg pro Tag für erwachsene und pädiatrische Patienten festgelegt.[20] Propyl-4-hydroxybenzoat kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie bei inhalativer oder parenteraler Anwendung in seltenen Fällen Bronchospasmen auslösen.[2]

Propylenglykol

Propylenglykol wird u. a. als Lösungsmittel und/oder Konservierungsstoff in intravenösen Verabreichungen, Dermatika und Kosmetika verwendet und als Hilfsstoff mit geringer Toxizität betrachtet. Viele Arzneimittel enthalten Propylenglykol, einige auch in großen Mengen. Hierdurch wird die Toxizitätsgrenze bereits bei der Verabreichung von Normdosierungen dieser Präparate überschritten. Vor allem bei Kleinkindern und Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion ist hierdurch das Risiko einer Intoxikation erhöht.

Unter normalen Umständen wird Propylenglykol zu 12-45 % unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die restliche Menge Propylenglykol wird durch die Alkohol-Dehydrogenase in Laktat umgewandelt. Danach wird das Laktat wiederum zu Pyruvat und letztendlich zu Kohlendioxid und Wasser metabolisiert . 

Kindern unter 4 Jahren verfügen über einen limitierten Metabolismus sowie eine niedrigere renale Clearance.[1,6] Eine Kummulation ist daher insbesondere in Kombination mit Nieren- oder Leberversagen oder kompetetiver Enzymhemmung, z.B. durch Ethanol, möglich.Für Neugeborene wurde eine deutlich längere Halbwertszeit im Vergleich zu Erwachsenen gezeigt (16,9 h vs. 5 h).[1] Insbesodere bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer propylenglykol- oder ethanolhaltiger Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.

Bekannte Nebenwirkungen von Propylenglykol sind Hyperosmolalität, Hämolyse, kardiale Arrhythmien, Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), Krampfanfälle, Koma und Agitation.[6,7,8,9] Das klinische Bild stimmt mit Sepsis und dem ‚systemischen inflammatorisches Response-Syndrom‘ (SIRS) mit den Symptomen Laktatazidose, Hypotension und Organversagen überein. Eine Propylenglykol-Intoxikation ist potentiell lebensbedrohlich. Oftmals treten metabolische Azidose und Hyperosmolalität auf, die sich in einer Zunahme der osmotischen und anionischen Lücke mit oder ohne Laktatazidose äußern. Die metabolische Azidose ist möglicherweise eine Direktfolge des Propylenglykol-Metabolismus. Klinische Abweichungen werden bei höheren Propylenglykolkonzentrationen (1040-1440 mg/l) konstatiert. Metabolische Abweichungen werden bei etwas niedrigeren Propylenglykolkonzentrationen (580-1270 mg/l) verzeichnet .

Maximale Propylenglykoldosis pro Tag (oral/parenteral):

• Kinder bis zu 1 Monat: 1 mg/kg

• Kinder ab 1 Monat bis 5 Jahre: 50 mg/kg

• Kinder ab 5 Jahren: 500 mg/kg

Oben angeführte (konservative) Grenzwerte wurden durch die Europäische Arzneimittelargentur auf Basis der verfügbaren Literatur festgelegt.[2,6] Die Überschreitung der oben angeführten Grenzwerte kann in Einzelfällen unvermeidbar sein. Dies muss stets nach sorgfältiger Abwägung der Risiken und Vorteile erfolgen.

Darüber hinaus kann die osmotische Wirkung von Propylenglykol bei peroraler Anwendung einen laxierenden Effekt haben und die topische Anwendung eine Kontaktdermatitis auslösen.[1]

Saccharin

Da es sich bei Saccharin um ein Sulfonamid handelt, können Hautreaktionen bei Patieten mit bekannter Sensitivität für Sulfonamide auftreten.[14] Der Acceptable Daily Intake (ADI) beträgt 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.[21]

Sorbitol

Da Sorbitol zu Fructose metabolisiert wird (aus 1 g Sorbitol können 0,25 g Fructose entstehen), darf Sorbitol bei Patienten mit Hypoglykämie sowie hereditärer Fructose-Intoleranz (HFI) nicht angewendet werden. Sorbitol kann eine leicht laxierende Wirkung haben, wenn hohe Dosen eingenommen werden (>10 g bei Erwachsenen).[1,2,19]

Sucralose

Der Acceptable Daily Intake (ADI) beträgt 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag.[22]

Sucrose

Patienten mit hereditärer Fructose-/Galactose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten Arzneimittel mit Sucrose nicht anwenden. Sucrose kann Karies verursachen. [2]

Sulfite

Sulfite (z.B. Schwefeldioxid, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit) können bei oraler, parenteraler oder inhalativer Anwendung Bronchospasmen und allergische Reaktionen auslösen.[14,16] Bei überempfindlichen Patienten sollte versucht werden auf Alternativen ohne Sulfite auszuweichen.[14]

Potentiell allergene Stoffe (Ergänzung)

Butylhydroxytoluol (topisch): Kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen. [2]
Erdnuss(-öl) (alle Applikationswege): Im gereinigten Erdnussöl kann Erdnussprotein enthalten sein. Die Ph. Eur. Monographie sieht keine Prüfung auf Proteinrückstände vor. [2]
Heparin (parenteral): Heparin kann allergische Reaktionen hervorrufen und die Blutzellenzahl vermindern mit der Folge einer Blutgerinnungsstörung [2]
Macrogolglycerolhydroxystearat (Poly(oxyethylen)-40-Rizinusöl) (parenteral): Kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen [2]
Macrogolglycerolricinoleat (Poly(oxyethylen)-40-Rizinusöl) (parenteral): Kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen.  [2]
Sesamöl (alle Applikationswege): Kann in seltenen Fällen schwere Allergien hervorrufen. [2]
Sojaöl (hydriert/partiell hydriert) / Phospholipide aus Sojabohnen (alle Applikationswege): Achtung auch bei Erdnussallergie [2]
 

Literatur

1. European Medicines Agency. Reflection Paper: Formulations of choice for the paediatric population (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)
2. European Medicines Agency. Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’ (SANTE-2017-11668) (EMA/CHMP/302620/2017/DE)
3. European Medicines Agency - Questions and answers on benzyl alcohol used as an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/508188/2013)
4. American Academy of Pediatrics. Benzyl alcohol: toxic agent in neonatal units. Pediatrics, 1983;72(3):356-8.
5. Gershanik, J. et al., The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning. N Engl J Med, 1982;307(22):1384-8.
6. European Medicines Agency. Background review for the excipient propylene glycol (EMA/CHMP/334655/2013)
7. European Medicines Agency. Questions and answers on propylene glycol used as an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/704195/2013)
8. Glasgow, A.M. et al., Hyperosmolality in small infants due to propylene glycol. Pediatrics, 1983;72(3):353-5.
9. MacDonald, M.G. et al., Propylene glycol: increased incidence of seizures in low birth weight infants. Pediatrics, 1987;79(4):622-5.
10. American Academy of Pediatrics. Ethanol in liquid preparations intended for children. Pediatrics. 1984;73(3):405-7.
11. European Medicines Agency. Reflection Paper on ethanol content in herbal medicinal products and traditional herbal medicinal products used in children (EMEA/HMPC/85114/2008).
12. European Medicines Agency. Questions and Answers on Ethanol in the context of the revision of the guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’ (CPMP/463/00) - Draft (EMA/CHMP/507988/2013)
13. American Academy of Pediatrics. "Inactive" ingredients in pharmaceutical products. Pediatrics. 1985;76(4):635-43.
14. American Academy of Pediatrics. "Inactive" ingredients in pharmaceutical products: update (subject review). Pediatrics. 1997;99(2):268-78
15. European Medicines Agency. Questions and answers on benzoic acid and benzoates used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/508189/2013)
16. Breitkreutz J. & Boos J., Paediatric and geriatric drug delivery. Expert opinion on drug delivery. 2007;4:37–45.
17. European Medicines Agency. Questions and answers on benzalkonium chloride used as an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/495737/2013)
18. European Medicines Agency. Information for the package leaflet regarding aspartame and phenylalanine used as excipient s in medicinal products for human use (EMA/CHMP/134648/2015)
19. European Medicines Agency. Information for the package leaflet regarding fructose and sorbitol used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/460886/2014)
20. European Medicines Agency. Reflection paper on the use of methyl- and propylparaben as excipients in human medicinal products for oral use (EMA/CHMP/SWP/272921/2012)
21. Commission of the European Communities. Report from the Commission on Dietary Food Additive Intake in the European Union (COM/2001/0542)
22. Mortensen, A., Sweeteners permitted in the European Union: safety aspects. Scandinavian Journal of Food and Nutrition. 2006;50(3):104-16
23. European Medicines Agency. Questions and answers on boric acid and borates used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/619104/2013)
24. European Medicines Agency. Questions and answers on cyclodextrins used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/495747/2013)

(www.kinderformularium.de)