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Hilfsstoffe können bei Kindern, insbesondere Neugeborenen, zu schweren Nebenwirkungen oder Hypersensitivitätsreaktionen führen.

• Acesulfam
• Aspartam
• Benzalkoniumchlorid
• Benzoesäure
• Benzylalkohol
• Borsäure
• Cyclamat
• Cyclodextrine
• Ethanol
• Fructose
• Gluten
• Isopropylalkohol
• Lactose
• Methyl-4-hydroxybenzoat
• Phenol
• Phenylalanin
• Polysorbat 20/40/45/60/80
• Propyl-4-hydroxybenzoat
• Propylenglykol
• Saccharin
• Sorbitol
• Sucralose
• Sucrose
• Sulfite
• Potentiell allergene Stoffe (Ergänzung)

Acesulfam

Der Acceptable Daily Intake (ADI) von Acesulfam-Kalium liegt bei 9 mg/kg Körpergewicht pro Tag [21].

Aspartam

Aspartam wird im Gastrointestinaltrakt zu Phenylalanin und Methanol hydrolysiert [1,18]. Deshalb ist Aspartam bei Patient*innen mit Phenylketonurie kontraindiziert [1,18]. Der Acceptable Daily Intake (ADI) liegt bei Patient*innen ab 12 Wochen ohne Phenylketonurie bei 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag [18]. Das abgespaltete Methanol birgt in den üblichen Dosierungen von Aspartam keine klinisch relevanten Risiken [18]. Vereinzelt wurden neurologische Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Tremor, Krampfanfälle) im Zusammenhang mit Aspartam gemeldet [18]. Doppelblinde Studien zeigen jedoch widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich eines kausalen Zusammenhangs von Kopfschmerzen bei der Einnahme von Aspartam [14].

Benzalkoniumchlorid

Benzalkoniumchlorid in Inhalativa kann Bronchospasmen auslösen, insbesondere bei an Asthma erkrankten Personen [2,14,17]. Die niedrigste inhalative Dosis, die in Studien mit Erwachsenen eine Reduktion des FEV1 um 20% verursachte lag bei 124 bis 159 mg, was i.d.R. über der Menge Benzalkoniumchlorid liegt, die mit einem Sprühstoß aufgenommen wird [14]. Vorsicht ist daher vor allem bei häufiger Anwendung oder gleichzeitiger Anwendung mehrerer Präparate geboten [14].

Eine Anwendung am Auge kann Reizungen und trockene Augen verursachen. Allgemein zeigt das Auge von Kindern eine stärkere Reaktion auf einen Reiz, als das Auge von Erwachsenen. Außerdem kann Benzalkoniumchlorid zu Verfärbungen von Kontaktlinsen führen [2,17].

Die Anwendung auf der Haut bzw. auf Schleimhäuten (z.B. nasal, oromukosal, vaginal, rektal) kann zu lokalen Reizungen führen [2,17]. 

Benzoesäure

Benzoesäure wird in der Regel in Form von Natriumbenzoat oder Kaliumbenzoat als Konservierungsmittel eingesetzt [1]. Bis zu einem Alter von 8 Wochen kann Benzoesäure nicht ausreichend metabolisiert werden, weshalb es zu Akkumulation kommen kann [15]. Durch die Verdrängung von Bilirubin von Albumin kann die Verabreichung von Benzoesäure daher einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus führen [2,15]. Dies gilt für die orale und parenterale, jedoch auch für topische Anwendung, da eine signifikante Resorption über die Haut erfolgt [15].

Da Benzylalkohol zu Benzoesäure verstoffwechselt wird, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Präparaten, die Benzylalkohol enthalten, besondere Vorsicht geboten [15].

Die topische Anwendung von Benzoesäure kann durch einen möglicherweise cholinergen Mechanismus nicht-immunologische lokale Sofortreaktionen hervorrufen [2,15].

Benzoesäure wird therapeutisch (bis zu 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag) zur Senkung des Ammoniakspiegels bei Harnstoffzyklusdefekten eingesetzt [15].

Benzylalkohol

Benzylalkohol wird Arzneimitteln als Konservierungsstoff beigefügt [1]. Neugeborene können Benzylalkohol nicht über Benzoesäure in Hippursäure metabolisieren, wodurch es vor allem zur Kumulation von Benzoesäure kommen kann [1,3]. Ab einer Dosis von 100 - 200 mg/kg Benzylalkohol pro Tag traten bei mehreren Neugeborenen folgende Nebenwirkungen auf: metabolische Azidose, Vasodilation, Paralyse, epileptische Anfälle, Atemnot und Tod (Gasping Syndrom) [3,4,5].

Die strikte Kontraindikation der EMA, für Kinder unter 3 Jahren bei einer Exposition von über 90 mg/kg/Tag bei Anwendung eines bestimmten Präparates entsprechend der Fachinformation, wurde mittlerweile wieder etwas gelockert, sodass die Anwendung benzylalkoholhaltiger Präparate seitdem nur noch bei Früh- und Neugeborenen kontraindiziert ist [3].

Vorsicht ist besonders auch bei Kombination mit Präparaten geboten, die Benzoesäure als Konservierungsmittel enthalten [15].

Dennoch kann Benzylalkohol bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen [2]. Bei Langzeittherapie (Behandlung länger als drei Wochen) sollten in regelmäßigen Abständen das Blutbild sowie die Leber- und Nierenfunktion kontrolliert werden.

Borsäure

Borsäure und Borate können die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen. Außerdem können auch ungeborene Kinder geschädigt werden. Durch die EMA wurden folgende Sicherheitsgrenzen festgelegt [2,23]:

Cyclamat

Der Acceptable Daily Intake (ADI) von Cyclamat liegt bei 7 mg/kg Körpergewicht pro Tag [22]. Ein im Tiermodel beobachtetes erhöhtes Risiko für Blasenkrebs konnte ihn späteren präklinischen Studien nicht mehr bestätigt werden [22].

Cyclodextrine

In hohen oralen Dosen können Cyclodextrine bei Tieren reversible Diarrhoe und Erweiterung des Caecum verursachen. Bei einer Einnahme von über 200 mg/kg/Tag wird davon ausgegangen, dass vergleichbare Effekte auch bei Menschen auftreten können [24]. Aufgrund ihrer Eigenschaften, die Permeabilität durch Membranen zu verbessern, können andere Wirkstoffe ggf. verstärkt aufgenommen werden, auch bei topischer Anwendung [24]. Bei Tieren wurde ein nephrotoxischer Effekt beobachtet, der bei Menschen bisher nicht nachgewiesen wurde. Jedoch ist die Datenlage bei Kindern unter 2 Jahren schlecht, weshalb Nutzen und Risiko bei diesen Patient*innen im Einzelfall abgeschätzt werden müssen [2,24]. Bei einer parenteralen Anwendung von über 200 mg/kg/Tag kann es bei einer Anwendungsdauer von über 2 Wochen bei Patient*innen mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen [2,24].

Ethanol

Im Rahmen einer akuten Alkoholintoxikation bei Kindern wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Hypoglykämie, Krampfanfälle, Hypothermie, Hypotonie, Hyporeflexie, Gastritis, gastrointestinale Blutungen, akute Hepatitis, akute Pankreatitis, Rhabdomyolyse, Hyperkaliämie, Laktatazidose und Koma [12].

Die WHO empfiehlt für OTC-Produkte eine maximale Ethanolkonzentration von 0,5% für Kinder unter 6 Jahre, 5% für Kinder zwischen 6 und 12 Jahre und von 10% für Kinder über 12 Jahre [12]. Es muss jedoch immer die tatsächlich im Rahmen des Dosisregimes verabreichte Menge Ethanol berücksichtigt werden. Die durch eine Einzeldosis bedingte Blutalkoholkonzentration sollte nicht höher als bei 0,125 g/L (≙ ca. 0,125 ‰) liegen [10,11,12]. Als potentiell tödliche Dosis werden 3 g/kg Körpergewicht angesehen [12]. Als Anhaltspunkte sind die entsprechenden Volumina für Präparate mit unterschiedlicher Ethanolkonzentration der folgenden Tabelle zu entnehmen (nach [10]):

Bei Neugeborenen ist mit einer signifikanten kutanen Resorption zu rechnen, wodurch unerwünschte lokale sowie systemische Reaktionen auftreten können [12].
Es gibt keine Langzeitstudien hinsichtlich der Auswirkung eines chronisch erhöhten Blutalkoholspiegels auf die Leber- und Nierenfunktion bei Kindern [1].
Die Einnahme von Ethanol kann außerdem die Resorption und den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen und Wechselwirkungen verursachen [1].

Fructose

Fructose ist bei Patient*innen mit Hypoglykämie sowie Patient*innen mit hereditärer Fructoseintoleranz kontraindiziert [1,19].
Bei der Verabreichung hoher Dosen kann eine laxierende Wirkung eintreten [1,19]. Fructose kann die Zähne schädigen [2]. 

Gluten

Gluten kann bei Patient*innen mit Zöliakie Hypersensitivitätsreaktionen auslösen. Hilfsstoffe in Arzneimitteln können Gluten z.B. in Form von Weizenstärke enthalten. Es ist daher stets auf die botanische Herkunft der Stärke zu achten.

Isopropylalkohol

Lactose

Patient*innen mit hereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden [2]. Im Rahmen einer Lactose-Intoleranz kann es insbesondere bei jungen Kindern zu schwerer prolongierter Diarrhö, Dehydration und metabolischer Azidose kommen [1]. Die meisten Patient*innen mit einer Lactose-Intoleranz können die geringen Mengen, die in Arzneimitteln enthalten sind, problemlos vertragen [1].

Methyl-4-hydroxybenzoat

Methyl-4-hydroxybenzoat gehört zu den Parahydroxybenzoaten (Parabenen) und wird häufig in Kombination mit Propyl-4-hydroxybenzoat als Konservierungsmittel eingesetzt [20]. Im Gegensatz zu Propyl-4-hydroxybenzoat konnten keine potentiellen Effekte auf die Reproduktivität festgestellt werden. Es gilt daher ein Acceptable Daily Intake (ADI) von 10 mg/kg pro Tag für alle Parabene, die in Summe zugeführt werden [20]. Methyl-4-hydroxybenzoat kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie bei inhalativer oder parenteraler Anwendung in seltenen Fällen Bronchospasmen auslösen [2].

Phenol

Gewebeschädigung bzw. Reizung von Haut und Schleimhaut möglich.

Phenylalanin

Die essentielle Aminosäure wird zum Großteil mit der Nahrung aufgenommen, während die über Arzneimittel aufgenommene Menge bei Patient*innen ohne Phenylketonurie zu vernachlässigen ist [18].

Polysorbat 20/40/45/60/80

Propyl-4-hydroxybenzoat

Propyl-4-hydroxybenzoat gehört zu den Parahydroxybenzoaten (Parabenen) und wird häufig in Kombination mit Methyl-4-hydroxybenzoat als Konservierungsmittel eingesetzt [20]. Aufgrund möglicher östrogener Wirkungen wurde eine Permitted Daily Exposure (PDE) von 2 mg/kg pro Tag für erwachsene und pädiatrische Patient*innen festgelegt [20]. Propyl-4-hydroxybenzoat kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie bei inhalativer oder parenteraler Anwendung in seltenen Fällen Bronchospasmen auslösen [2].

Propylenglykol

Propylenglykol wird u. a. als Lösungsmittel und/oder Konservierungsstoff in intravenösen Verabreichungen, Dermatika und Kosmetika verwendet und als Hilfsstoff mit geringer Toxizität betrachtet. Viele Arzneimittel enthalten Propylenglykol, einige auch in großen Mengen. Hierdurch wird die Toxizitätsgrenze bereits bei der Verabreichung von Normdosierungen dieser Präparate überschritten. Vor allem bei Kleinkindern und Patient*innen mit herabgesetzter Nierenfunktion ist hierdurch das Risiko einer Intoxikation erhöht.

Unter normalen Umständen wird Propylenglykol zu 12-45 % unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die restliche Menge Propylenglykol wird durch die Alkohol-Dehydrogenase in Laktat umgewandelt. Danach wird das Laktat wiederum zu Pyruvat und letztendlich zu Kohlendioxid und Wasser metabolisiert . 

Kindern unter 4 Jahre verfügen über einen limitierten Metabolismus sowie eine niedrigere renale Clearance [1,6]. Eine Kumulation ist daher insbesondere in Kombination mit Nieren- oder Leberversagen oder kompetitiver Enzymhemmung, z.B. durch Ethanol, möglich. Für Neugeborene wurde eine deutlich längere Halbwertszeit im Vergleich zu Erwachsenen gezeigt (16,9 h vs. 5 h) [1]. Insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer propylenglykol- oder ethanolhaltiger Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.

Bekannte Nebenwirkungen von Propylenglykol sind Hyperosmolalität, Hämolyse, kardiale Arrhythmien, Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), Krampfanfälle, Koma und Agitation [6,7,8,9]. Das klinische Bild stimmt mit Sepsis und dem "systemischen inflammatorischen Response-Syndrom" (SIRS) mit den Symptomen Laktatazidose, Hypotension und Organversagen überein. Eine Propylenglykol-Intoxikation ist potentiell lebensbedrohlich. Oftmals treten metabolische Azidose und Hyperosmolalität auf, die sich in einer Zunahme der osmotischen und anionischen Lücke mit oder ohne Laktatazidose äußern. Die metabolische Azidose ist möglicherweise eine Direktfolge des Propylenglykol-Metabolismus. Klinische Abweichungen werden bei höheren Propylenglykolkonzentrationen (1040-1440 mg/L) konstatiert. Metabolische Abweichungen werden bei etwas niedrigeren Propylenglykolkonzentrationen (580-1270 mg/L) verzeichnet .

Die Verabreichung folgender Mengen an Propylenglykol gilt als sicher:

Kinder bis zu 1 Monat: 1 mg/kg/Tag
Kinder ab 1 Monat bis 5 Jahre: 50 mg/kg/Tag
Kinder ab 5 Jahren: 500 mg/kg/Tag

Oben angeführte (konservative) Grenzwerte wurden durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) auf Basis der verfügbaren Literatur festgelegt [2,6]. Eine Überschreitung der oben angeführten Grenzwerte kann in Einzelfällen unvermeidbar sein. Dies muss immer nach sorgfältiger Prüfung von Alternativen und Abwägung von Risiken und Nutzen erfolgen.

Darüber hinaus kann die osmotische Wirkung von Propylenglykol bei peroraler Anwendung einen laxierenden Effekt haben und die topische Anwendung eine Kontaktdermatitis auslösen [1].

Saccharin

Da es sich bei Saccharin um ein Sulfonamid handelt, können Hautreaktionen bei Patient*innen mit bekannter Sensitivität für Sulfonamide auftreten [14]. Der Acceptable Daily Intake (ADI) beträgt 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag [21].

Sorbitol

Da Sorbitol zu Fructose metabolisiert wird (aus 1 g Sorbitol können 0,25 g Fructose entstehen), darf Sorbitol bei Patient*innen mit Hypoglykämie sowie hereditärer Fructose-Intoleranz (HFI) nicht angewendet werden. Sorbitol kann eine leicht laxierende Wirkung haben, wenn hohe Dosen eingenommen werden (>10 g bei Erwachsenen) [1,2,19].

Sucralose

Der Acceptable Daily Intake (ADI) beträgt 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag [22].

Sucrose

Patient*innen mit hereditärer Fructose-/Galactose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten Arzneimittel mit Sucrose nicht anwenden. Sucrose kann Karies verursachen [2].

Sulfite

Sulfite (z.B. Schwefeldioxid, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit) können bei oraler, parenteraler oder inhalativer Anwendung Bronchospasmen und allergische Reaktionen auslösen [14,16]. Bei überempfindlichen Patient*innen sollte versucht werden auf Alternativen ohne Sulfite auszuweichen [14].

Potentiell allergene Stoffe (Ergänzung)

Butylhydroxytoluol (topisch): Kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen [2]
Erdnuss(-öl) (alle Applikationswege): Im gereinigten Erdnussöl kann Erdnussprotein enthalten sein. Die Ph. Eur. Monographie sieht keine Prüfung auf Proteinrückstände vor [2]
Heparin (parenteral): Heparin kann allergische Reaktionen hervorrufen und die Blutzellenzahl vermindern mit der Folge einer Blutgerinnungsstörung [2]
Macrogolglycerolhydroxystearat (Poly(oxyethylen)-40-Rizinusöl) (parenteral): Kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen [2]
Macrogolglycerolricinoleat (Poly(oxyethylen)-40-Rizinusöl) (parenteral): Kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen [2]
Sesamöl (alle Applikationswege): Kann in seltenen Fällen schwere Allergien hervorrufen [2]
Sojaöl (hydriert/partiell hydriert) / Phospholipide aus Sojabohnen (alle Applikationswege): Achtung auch bei Erdnussallergie [2]
 

Literatur

1. European Medicines Agency. Reflection Paper: Formulations of choice for the paediatric population (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)
2. European Medicines Agency. Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’ (SANTE-2017-11668) (EMA/CHMP/302620/2017/DE)
3. European Medicines Agency - Questions and answers on benzyl alcohol used as an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/508188/2013)
4. American Academy of Pediatrics. Benzyl alcohol: toxic agent in neonatal units. Pediatrics, 1983;72(3):356-8.
5. Gershanik, J. et al., The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning. N Engl J Med, 1982;307(22):1384-8.
6. European Medicines Agency. Background review for the excipient propylene glycol (EMA/CHMP/334655/2013)
7. European Medicines Agency. Questions and answers on propylene glycol used as an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/704195/2013)
8. Glasgow, A.M. et al., Hyperosmolality in small infants due to propylene glycol. Pediatrics, 1983;72(3):353-5.
9. MacDonald, M.G. et al., Propylene glycol: increased incidence of seizures in low birth weight infants. Pediatrics, 1987;79(4):622-5.
10. American Academy of Pediatrics. Ethanol in liquid preparations intended for children. Pediatrics. 1984;73(3):405-7.
11. European Medicines Agency. Reflection Paper on ethanol content in herbal medicinal products and traditional herbal medicinal products used in children (EMEA/HMPC/85114/2008).
12. European Medicines Agency. Questions and Answers on Ethanol in the context of the revision of the guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’ (CPMP/463/00) - Draft (EMA/CHMP/507988/2013)
13. American Academy of Pediatrics. "Inactive" ingredients in pharmaceutical products. Pediatrics. 1985;76(4):635-43.
14. American Academy of Pediatrics. "Inactive" ingredients in pharmaceutical products: update (subject review). Pediatrics. 1997;99(2):268-78
15. European Medicines Agency. Questions and answers on benzoic acid and benzoates used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/508189/2013)
16. Breitkreutz J. & Boos J., Paediatric and geriatric drug delivery. Expert opinion on drug delivery. 2007;4:37–45.
17. European Medicines Agency. Questions and answers on benzalkonium chloride used as an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/495737/2013)
18. European Medicines Agency. Information for the package leaflet regarding aspartame and phenylalanine used as excipient s in medicinal products for human use (EMA/CHMP/134648/2015)
19. European Medicines Agency. Information for the package leaflet regarding fructose and sorbitol used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/460886/2014)
20. European Medicines Agency. Reflection paper on the use of methyl- and propylparaben as excipients in human medicinal products for oral use (EMA/CHMP/SWP/272921/2012)
21. Commission of the European Communities. Report from the Commission on Dietary Food Additive Intake in the European Union (COM/2001/0542)
22. Mortensen, A., Sweeteners permitted in the European Union: safety aspects. Scandinavian Journal of Food and Nutrition. 2006;50(3):104-16
23. European Medicines Agency. Questions and answers on boric acid and borates used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/619104/2013)
24. European Medicines Agency. Questions and answers on cyclodextrins used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/495747/2013)
25. Meyers, Rachel S., et al. "Key Potentially Inappropriate Drugs in Pediatrics: The KIDs List." The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics 25.3 (2020): 175-191.

(adaptiert von www.kinderformularium.de, www.kinderformularium.nl)