Kindermedika

Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden hypothalamischen "Releasing-Faktors" GnRH, das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese und Keimzellreifung. Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das auch als GnRH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen, kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung ("down regulation"). Als Folge kommt es zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Estradiol (E2)- bzw. Testosteron-Spiegel und Unterdrückung der Keimzellreifung.

Es lassen sich die folgenden therapeutischen Wirkungen zeigen:

Suppression der basalen und stimulierten Gonadotropinspiegel auf präpubertäres Niveau.
Suppression erhöhter Sexualhormonspiegel auf präpubertäres Niveau, Sistieren der Menstruation.
Stopp/partielle Remission der somatischen Pubertätsentwicklung (Tanner-Stadien).
Bremsung der beschleunigten Knochenreifung
Angleichung/Normalisierung des Verhältnisses von tatsächlichem Alter zu Knochenalter.
Abnahme der pathologisch erhöhten Wachstums-Geschwindigkeit.
Zunahme der finalen Körpergröße.

Pharmakokinetik bei Kindern

Bei Kindern ist nach vier Wochen der Leuprorelin-Plasmaspiegel (1.22 ng/ml) höher als bei Erwachsenen, die mit derselben Dosierung behandelt worden sind. Bezüglich der pharmakokinetischen Eigenschaften bei Kindern sind keine anderen Daten bekannt.

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren:

Idiopathische zentrale Pubertas praecox MÄDCHEN
- Subkutan
  - < 9 Jahre: On-label
  - ≥ 9 Jahre: Off-label
Idiopathische zentrale Pubertas praecox JUNGEN
- Subkutan
  - < 10 Jahre: On-label
  - ≥ 10 Jahre: Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://aspregister.basg.gv.at/ abgerufen werden.

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Präparate im Handel

Darreichungsformen

Zugelassen bei Pubertas praecox:
Zweikammerspritze 3,75 mg + 1 ml Lösungsmittel (Enantone^®)
Zweikammerspritze 11,25 mg + 1 ml Lösungsmittel (Trenantone^®)

Allgemein

Im österreichischen Handel sind Implantate und Pulver zur Herstellung von Depot-Injektionssuspensionen erhältlich. Für die Anwendung bei Kindern sind jedoch nur Enantone^® und Trenantone^® Zweikammerspritzen zugelassen. Leuprorelin liegt darin als Leuprorelinacetat vor. Enantone^® enthält 3,75 mg Leuprorelinacetat (entsprechend 3,57 mg Leuprorelin), Trenantone^® enthält 11,25 mg Leuprorelinacetat (entsprechend 10,72 mg Leuprorelin).

Präparate mit für Kinder potentiell problematischen Hilfsstoffen:

Präparate	Arzneiform	Stärke	Problematische Hilfsstoffe
ENANTONE^®	Zweikammerspritze	3,75 mg	Polysorbat 80
TRENANTONE^®	Zweikammerspritze	11,25 mg	Polysorbat 80

Die Fachinformationen wurden 05/2020 aufgerufen (https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/).

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

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Dosierungen

Idiopathische zentrale Pubertas praecox MÄDCHEN
Subkutan < 9 Jahre und < 20 kg ^{[5] [6]} 1,875 mg/Dosis alle 4 Wochen. Bei unzureichender Suppression alle 3 Wochen. Alternativ: 5,625 mg Depot einmal in 3 Monaten Nur auf Verschreibung eines pädiatrischen Endokrinologen. < 9 Jahre und ≥ 20 kg ^{[5] [6]} 3,75 mg/Dosis alle 4 Wochen. Bei unzureichender Suppression alle 3 Wochen. Alternativ: 11,25 mg Depot einmal in 3 Monaten Nur auf Verschreibung eines pädiatrischen Endokrinologen.

Idiopathische zentrale Pubertas praecox MÄDCHEN

Subkutan
- < 9 Jahre und < 20 kg
  ^{[5]
  
  [6]}
  - 1,875 mg/Dosis alle 4 Wochen. Bei unzureichender Suppression alle 3 Wochen.
  - Alternativ: 5,625 mg Depot einmal in 3 Monaten
    
    Nur auf Verschreibung eines pädiatrischen Endokrinologen.
- < 9 Jahre und ≥ 20 kg
  ^{[5]
  
  [6]}
  - 3,75 mg/Dosis alle 4 Wochen. Bei unzureichender Suppression alle 3 Wochen.
  - Alternativ: 11,25 mg Depot einmal in 3 Monaten
    
    Nur auf Verschreibung eines pädiatrischen Endokrinologen.

Idiopathische zentrale Pubertas praecox JUNGEN
Subkutan < 10 Jahre und < 20 kg ^{[5] [6]} 1,875 mg/Dosis alle 4 Wochen. Bei unzureichender Suppression alle 3 Wochen. Alternativ: 5,625 mg Depot einmal in 3 Monaten Nur auf Verschreibung eines pädiatrischen Endokrinologen. < 10 Jahre und ≥ 20 kg ^{[5] [6]} 3,75 mg/Dosis alle 4 Wochen. Bei unzureichender Suppression alle 3 Wochen. Alternativ: 11,25 mg Depot einmal in 3 Monaten Nur auf Verschreibung eines pädiatrischen Endokrinologen.

Idiopathische zentrale Pubertas praecox JUNGEN

Subkutan
- < 10 Jahre und < 20 kg
  ^{[5]
  
  [6]}
  - 1,875 mg/Dosis alle 4 Wochen. Bei unzureichender Suppression alle 3 Wochen.
  - Alternativ: 5,625 mg Depot einmal in 3 Monaten
    
    Nur auf Verschreibung eines pädiatrischen Endokrinologen.
- < 10 Jahre und ≥ 20 kg
  ^{[5]
  
  [6]}
  - 3,75 mg/Dosis alle 4 Wochen. Bei unzureichender Suppression alle 3 Wochen.
  - Alternativ: 11,25 mg Depot einmal in 3 Monaten
    
    Nur auf Verschreibung eines pädiatrischen Endokrinologen.

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Häufig (1-10%): (vaginale) Infektionen, abnormale Gewichtszunahme, verzögertes Wachstum, Stimmungsschwankungen, Depression, emotionale Labilität, Kopfschmerzen, Vasodilatation, Erbrechen, Bauchschmerzen, Bauchkrämpfe, (pustulöser) Hautausschlag, Akne, abnormaler Körpergeruch, Erythema multiforme, Dehnungsstreifen, Gynäkomastie, Veränderung der Brüste, vaginale Blutungen, Schmierblutung, Genitalausfluss, Vaginitis, Reaktion an der Injektionsstelle

Gelegentlich (0,1-1%): Rhinitis, Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Zervix-Neoplasma, Überempfindlichkeit, Vergrößerung der Schilddrüse, vorzeitige Pubertät, erhöhter Appetit, Nervosität, Schläfrigkeit, Synkope, Hyperkinesie, Bradykardie, Bluthochdruck, periphere Gefäßkrankheit, Nasenbluten, Asthma, Verstopfung, Schluckbeschwerden, Zahnfleischentzündung, Dyspepsie, Haarausfall, Hauterkrankungen, Hirsutismus, Nagelerkrankungen, Hauthypertrophie, Purpura, Leukodermie, Myalgie, Myopathie, Gelenkerkrankungen, Arthralgie, Harninkontinenz, Brustvergrößerung, schmerzhafte Brüste, Dysmenorrhoe, Menstruationsstörungen, Zervixanomalie, Feminisierung, peripheres Ödem, Fieber, Anwesenheit von antinukleären Antikörpern, erhöhte Sedimentationsrate der roten Blutkörperchen, Hitzewallungen

Selten (< 0,01%): Anaphylaktische Reaktionen, allgemeine allergische Reaktionen, Krampfanfälle, Apoplexie der Hypophyse (SmPC Enantone, Trenantone)

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Kontraindikationen bei Kindern

Kinder mit einer Krankheit oder Behandlung, die das Wachstum und/oder die Aktivität der hypophysär-gonadalen Achse beeinflussen können
Eine Knochenreife von mehr als 12 Jahren bei Mädchen oder 13 Jahren bei Jungen
Intraarterielle Injektion
Mädchen:
- Vaginalblutungen unbekannter Ursache

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Eine signifikante Zunahme der Körpergröße bei zentraler Pubertas praecox ist nur bei Diagnose/Behandlungsbeginn <6 Jahren (Mädchen) und (unbehandelt) progressivem Verlauf zu erwarten. Die Behandlung sollte bei allen Jungen <9 Jahren mit progressiver zentraler Pubertas praecox, die das Risiko eines beeinträchtigten Größenwachstums aufweisen, in Erwägung gezogen werden (Bereket 2017, Carel et al. 2009).
Zu Behandlungsbeginn muss das chronologische Alter bei Mädchen unter 9 und bei Jungen unter 10 Jahren liegen.
Pseudopubertas praecox (gonadaler oder adrenaler Tumor oder Hyperplasie) und Gonadotropin-unabhängige Pubertas praecox (Testistoxikose, familiäre Leydig-Zellhyperplasie) müssen ausgeschlossen werden.
Die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit, Knochendichte im Erwachsenenalter und Langzeitsicherheit sind noch nicht bekannt. Während einer Therapie der Pubertas praecox mit GnRH-Analoga kann es zu einer Abnahme der Knochendichte kommen. Nach Beendigung der Behandlung findet in aller Regel wieder eine Remineralisierung statt, so dass die Knochenmasse im späten Jugendalter nicht durch die Behandlung beeinträchtigt zu sein scheint.
Während der frühen Phase der Behandlung kann eine Zunahme der Beschwerden und Symptome durch einen temporären Anstieg der Geschlechtshormone auftreten.
Inadäquate Dosierung kann zu unzureichender Kontrolle des Pubertätsverlaufs führen.
Bei Patienten mit progredientem Gehirntumor sollte vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige Nutzen-/Risikobewertung durchgeführt werden.
Beim Auftreten von sterilen Abszessen an der Injektionsstelle (häufig berichtet bei intramuskulärer Injektion einer nicht bestimmungsgemäßen hohen Dosis) kann die Resorption von Leuprorelinacetat reduziert sein. In diesem Fall sollten die hormonellen Parameter (Testosteron, Estradiol) im Abstand von 2 Wochen überwacht werden.
Nach der ersten Injektion kann es bei Mädchen zu Hormonentzugserscheinungen in Form von Vaginalblutungen, Schmierblutungen und Ausfluss kommen. Die Ursache für Vaginalblutungen, die über die ersten beiden Behandlungsmonate andauern, muss abgeklärt werden.
Nach Beendigung der Behandlung kann es zu einer Epiphysiolyse des Femurkopfes kommen. (SmPC Enantone, Trenantone)

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Bei Patienten, die mit GnRH-Agonisten, wie Leuprorelin behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Depressionen (die schwerwiegend sein können). Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären und im Falle auftretender Symptomatik entsprechend zu behandeln.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Arzneistoffe die zu einer QT-Zeitverlängerung führen können (u.a. Makrolide, Antiarrhythmika (u.a. Amiodaron, Sotalol), Neuroleptika, Methadon, Mizolastin, Terfenadin, Moxifloxacin)	Eine Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)	Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist während der Behandlung zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit über altersnorme Werte sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga
	Triptorelin Decapeptyl®, Pamorelin®	L02AE04

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Referenzen

Abbot BV, SPC Lucrin (RVG 14351), www.cbg-meb.nl, aufgerufen am 21 Dez 2011, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h14351.pdf
Noordam C et al. . , Werkboek Kinderendocrinologie [Arbeitsbuch Kinderendokrinologie], digitale Veröffentlichung auf www.nvk.nl (nur für Mitglieder), 2010
Kim YJ et al, Multicenter clinical trial of leuprolide acetate depot (Luphere deport 3,75 mg) for efficacy and safety in girls with central precocious puberty., Ann Pediatr Endocrinol Metab, 2013, 18(4), 173-8
AbbVie BV, SmPC Lucrin PDS depot 1 month (RVG 30198) 15-05-2018
Takeda, SmPC Enantone Monats-Depot Zweikammerspr. (1-20237), 07/2018
Takeda, SmPC Trenantone Zweikammerspr. (1-21532), 07/2018
Diagnosia, https://premium.diagnosia.com/check/interactions/search , (aufgerufen am 18.05.2020)
ABDA, ABDA-Interaktionsdatenbank, (aufgerufen am 18.05.2020)
wechselwirkungscheck, http://www.wechselwirkungscheck.de/index.php , (aufgerufen am 18.05.2020)
Bereket, A, A critical appraisal of the effect of gonadotropin-releasing hormon analog treatment on adult height of girls with central precocious puberty, J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2017, 30;9(Suppl 2), 33-48
Carel, JC, et al, Consensus statement on the use of GnRH analogs in children, Pediatrics, 2009, 12(4), 752-62

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Änderungsverzeichnis

29 Juli 2020 12:08: Neue Monographie "Leuprorelin"