Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Kinder haben kürzere Halbwertszeiten und höhere Clearanceraten als Erwachsene (SmPC).

Die Werte t1/2, Cl und Vd sind bei Neugeborenen sehr variabel. Pacifici et al (2009):

t1/2: 4,9 und 14,6 h
Cl: 0,53 und 1,72 ml/kg/min
Vd: 0,45 und 0,75 L/kg

Zakova et al (2009):

0 - 20 Monate und ≥5 kg:
Vd: 0,39 L/kg
Cmax: 17,6 mg/L

Jugendliche (SmPC):

Vd: 0,25 L/kg

Folgende kinetische Parameter wurden bei Frühgeborenen ermittelt (Avent et al 2002):

	<1200 g	1200-2000 g	> 2000g
t½	10,3 Stunden	6 Stunden	5,9 Stunden
Vd	0,66 l/kg	0,58 l/kg	0,57 l/kg
Cmax	8 mg/l	8,6 mg/l	8,9 mg/l

Bei Neugeborenen mit Hypothermie bei hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie (HIE) ist die Clearance von Gentamicin reduziert (Frymoyer et al., Mark et al., Ting et al.).

Bei Neugeborenen unter ECMO-Therapie kann das Vd auf 0,5 - 0,75 l/kg erhöht und die t1/2 auf 7,6 - 10 h verlängert sein (Buck 2003, Moffett 2018).

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren:

• Schwere Infektion, gramnegative Mikroorganismen
  • Intravenös
    • On-label
      • >6 mg/kg/Tag: Off-label
• Pest, Tularämie
  • Intravenös
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Schwere Infektion, gramnegative Mikroorganismen

Intravenös Frühgeburten Postnatales Alter 0 Tage bis 7 Tage [7] Schwangerschaftsdauer < 32 Wochen: 5 mg/kg/48 h über 15-30 min verabreichen SSW 32-37): 5 mg/kg/36 h über 15-30 min verabreichen Dosierung je nach Plasmakonzentration Frühgeburten Postnatales Alter 1 Woche bis 4 Wochen 4 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 15-30 Minuten als Infusion verabreichen. Dosierung je nach Plasmakonzentration Neugeborene 4 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 15-30 Minuten verabreichen. Dosierung je nach Plasmakonzentration: 1. Bestimmung vor der 2. Verabreichung 1 Monat bis 12 Jahre [9] [20] [21] [22] 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 15-30 Minuten verabreichen.. Dosierung je nach Plasmakonzentration: 1. Bestimmung vor der 2. Verabreichung 12 Jahre bis 18 Jahre [2] [20] [21] [22] 5 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 15-30 Minuten verabreichen. Bei Sepsis oder kritischer Erkrankung (auf der ICU) können 6-7 mg/kg/Tag erforderlich sein. Die Dosis hängt von der Plasmakonzentration ab: Die niederländische Vereinigung der Krankenhausapotheker (NVZA) empfiehlt, die erste Bestimmung vor der zweiten Verabreichung durchzuführen. Wenn Gentamicin nur empirisch verwendet wird, kann die Spiegelbestimmung entfallen.

Infektion bei Hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie (HIE) behandelt mit Hypothermie
Intravenös Schwangerschaftsdauer ≥ 36 Wochen Postnatales Alter 0 Tage bis 1 Tag [10] [11] [12] [13] [14] 5 mg/kg alle 36 Stunden in 1 Dosis

Pest
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [3] [24] 5 - 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis Behandlungsdauer: 10 Tage Intramuskulär 1 Monat bis 18 Jahre [3] [24] 5 - 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis Behandlungsdauer: 10 Tage

Tularämie
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [4] [25] 5 - 7,5 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: Mindestens über 10 Tage

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion: Je nach Spiegel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen). Verlängerung des Intervalls: 24-48 Stunden

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion: Je nach Spiegel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen). Verlängerung des Intervalls: 48 Stunden

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion: Je nach Spiegel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen). Verlängerung des Intervalls: 48 Stunden

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion und Intervallverlängerung: Je nach Spiegel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Ototoxizität und Nephrotoxizität

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Störungen der Nierenfunktion (bei 10% der Patienten)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen Aminoglykoside
• Vorschädigung des Vestibular- und Cochlearorgans
• Myasthenia gravis

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Während der Behandlung regelmäßig Nieren-, Gehör- und Gleichgewichtsfunktionen kontrollieren, vor allem bei Kleinkindern, Neugeborenen und Frühgeborenen (Kreatinin zweimal pro Woche bestimmen). Bei Nierenfunktionsstörungen ist die Kumulation  von Gentamicin möglich. Eine Überwachung der Serumkonzentration wird empfohlen.

Anzustrebende Spiegel bei Neugeborenen und Kindern (NVZA TDM Gentamicin)

Neugeborene (Touw 2009, SmPC Refobacin):

Spitze: 8-12 mg/L (bei Infektionen mit Mikroorganismen mit MIC < 1 mg/L)
Talspiegel: <0,5-1 mg/L

Kinder über 1 Monat:

Spitze: 15-20 mg/L
Talspiegel: <0,5-1 mg/L

Vorsicht bei pädiatrischen Patienten während einer ECMO-Therapie: Die Pharmakokinetik von Aminoglykosiden kann verändert sein (Buck 2003 Moffett 2018).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Vorsicht bei neuromuskulären Erkrankungen und bei eingeschränkter Nierenfunktion.
• Kontinuierliche Überwachung (vor, während und nach der Therapie) der Nieren-, Vestibularis- und Cochlearisfunktion, der Leberwerte und des Blutbilds.
• Bei lokaler Anwendung ist eine systemische Resorption möglich.
• Auf ausreichend Flüssigkeitszufuhr (1 – 2 L täglich) bei adäquater Diurese ist zu achten.
• Bei schweren Infektionen und in der Initialphase bei noch unbekanntem Erreger empfiehlt sich die Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin.
• Allergische Reaktionen sind möglich.
• Zwischen zwei Aminoglykosid-Therapieintervallen sollten 7 – 14 therapiefreie Tage liegen.
• Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe und pseudomembranöse Colitis sind aufgetreten.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

• Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen oto- und nephrotoxischen Arzneistoffen wie Amphotericin B, Cephalosporinen, Colistin, Ciclosporin, Methoxyfluran oder Cisplatin und Schleifendiuretika wie Furosemid
• Eine neuromuskuläre Blockade durch Aminoglykoside kann bei zeitgleicher Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ oder Ether verstärkt werden
• Synergistische Wirkungen mit Acylamino-Penicillinen (z.B. Piperacillin) auf Pseudomonas aeruginosa, mit Ampicillin auf Enterokokken und mit Cephalosporinen auf Klebsiella pneumoniae
• Gentamicin darf nicht gleichzeitig mit Agalsidase alfa und Agalsidase beta angewendet werden

Antibiotika-Wechselwirkungen allgemein:

• Antibiotika können die Immunantwort auf bakterielle Lebendimpfstoffe reduzieren (z.B. Vivotif®: 3 Tage vor und nach Antibiotikatherapie sollte Vivotif® nicht angewendet werden, bei Antibiotika mit Langzeitwirkung, z.b. Azithromycin, muss ein längerer Abstand eingehalten werden)
• Aminoglykoside und Beta-Laktame können durch chemische Reaktion inaktive Amide bilden. Deshalb dürfen sie nicht über denselben Infusionszugang verabreicht werden.
• Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten kann beeinflusst werden. Eine Kontrolle der Gerinnungsparameter (INR) wird empfohlen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Andere Aminoglykoside
	Amikacin	J01GB06
	Tobramycin Tobrasix®, Bramitob®, Tobi®, Vantobra®, diverse Generika	J01GB01

Referenzen

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
2. Centrafarm BV, SPC Gentamicine (RVG 57571) 20-05-2014, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl, Geraadpleegd 28 okt 2015
3. LCI, Richtlijn Pest [Leitlinie Pest], 10-12-2013
4. LCI, Richtlijn Tularemie [Leitlinie Tularämie], mei 2017
5. Pacifici GM. , Clinical pharmacokinetics of aminoglycosides in the neonate: a review., Eur J Clin Pharmacol., 2009, Apr;65(4):, 419-27
6. Zakova M et al., Dose derivation of once-daily dosing guidelines for gentamicin in critically ill pediatric patients. , Ther Drug Monit. , 2014, Jun;36(3):, 288-94
7. Avent ML et al., Gentamicin and tobramycin in neonates: comparison of a new extended dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen. , Am J Perinatol., 2002, Nov;19(8):, 413-20
8. Coenradie S et al. , TDM Gentamicine, www.tdm-monografie.org, 08-07-2015
9. Medellín-Garibay SE et al, Population pharmacokinetics of gentamicin and dosing optimization for infants, Antimicrob Agents Chemother, 2015, Jan;59(1), 482-9
10. Bijleveld YA et al. , Altered gentamicin pharmacokinetics in term neonates undergoing controlled hypothermia., Br J Clin Pharmacol., 2016 , Jun;81(6), 1067-77
11. Frymoyer A et al. , Gentamicin pharmacokinetics and dosing in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy receiving hypothermia., Pharmacotherapy. , 2013 , Jul;33(7):, 718-26
12. Frymoyer A et al. , Every 36-h gentamicin dosing in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy receiving hypothermia., J Perinatol. , 2013 , Oct;33(10):, 778-82
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14. Ting JY et al. , Pharmacokinetics of gentamicin in newborns with moderate-to-severe hypoxic-ischemic encephalopathy undergoing therapeutic hypothermia., Indian J Pediatr. , 2015 , Feb;82(2):, 119-25
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16. Merck, SmPC Refobacin 10 mg Amp. (14374), https://www.univadis.at/, 03/2018
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18. RKI, STAKOB, Hinweise zur Behandlung von Tularämie, https://www.rki.de/DE/Home/homepage_node.html, 2016
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20. Moffett, BS, et al., Population Pharmacokinetic Analysis of Gentamicin in Pediatric Extracorporeal Membrane Oxygenation, Ther Drug Monit, 2018, 40(5), 581-588
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23. Genzyme Europe, SmPC Fabrazyme 5 mg Plv. f. e. Konz. z. Herst. e. Inf.lsg. (EU/1/01/188/005), https://www.univadis.at/, 08/2006
24. Touw, DJ, et al., Therapeutic drug monitoring of aminoglycosides in neonates, Clin Pharmacokin, 2009, 48(2), 71-88
25. Buck, ML, et al., Pharmacokinetic changes during extracorporeal membrane oxygenation: implications for drug therapy of neonates, Clin Pharmacokin, 2003, 42(5), 403-17
26. Bialkowski S, et al, Gentamicin Pharmacokinetics and Monitoring in Pediatric Patients with Febrile Neutropenia. , Ther Drug Monit., 2018, 38(6), 693-98
27. Inparajah M, et al , Once-daily gentamicin dosing in children with febrile neutropenia resulting from antineoplastic therapy., Pharmacotherapy., 2010, 30(1), 43-51
28. McDade EJ, et al, Once-daily gentamicin dosing in pediatric patients without cystic fibrosis., Pharmacotherapy. , 2010, 30(3), 248-53

Änderungsverzeichnis

• 01 September 2020 17:23: Neue Monographie "Gentamicin"