Lumacaftor + Ivacaftor

Wirkstoff
Lumacaftor + Ivacaftor
Handelsname
Orkambi®
ATC-Code
R07AX30

Lumacaftor + Ivacaftor

Zulassung, Pharmakodynamik und -kinetik
Dosierungen
Nierenfunktionsstörungen
Ähnliche Wirkstoffe
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wechselwirkungen
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren:

  • Cystische Fibrose bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
    • Oral
      • <2 Jahre: Off-label
      • ≥2 Jahre: On-label

Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://aspregister.basg.gv.at/ abgerufen werden.

Verfügbare Darreichungsformen und Stärken

Darreichungsformen

Granulat im Beutel 100 mg/125 mg, 150 mg/188 mg (Lumacaftor/Ivacaftor)
Filmtabletten 100 mg/125 mg, 200 mg/125 mg (Lumacaftor/Ivacaftor)

Allgemein

Lumacaftor und Ivacaftor liegen in den im Handel befindlichen Darreichungsformen in der Reinform vor. Der Wirkstoffgehalt bezieht sich demnach auf Lumacaftor und Ivacaftor. Eine fetthaltige Mahlzeit oder eine fetthaltige Zwischenmahlzeit ist direkt vor oder direkt nach der Dosis mit Gabe entsprechender Pankreassubstitution einzunehmen.

Präparate mit für Kinder potentiell problematischen Hilfsstoffen:

Präparate Arzneiform Stärke Problematische Hilfsstoffe
ORKAMBI® Filmtabletten 100 mg/125 mg, 200 mg/125 mg Propylenglykol

 

Die Fachinformationen wurden 02/2021 aufgerufen (https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/).

Pharmakodynamik

Lumacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der direkt auf das F508del-CFTR einwirkt, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der einen erhöhten Chloridtransport ermöglicht, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche erhöht. Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation wirkt sich in verschiedener Weise auf das CFTR-Protein aus und verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, der zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR, die die Zelloberfläche erreicht, besitzt eine geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals. Das Zusammenwirken von Lumacaftor und Ivacaftor führt bei Patienten mit homozygoter Delta F 508 Mutation zu einer erhöhten Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche, was einen erhöhten Chloridionentransport zur Folge hat.

Pharmakokinetik

Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie in folgender Tabelle dargestellt:

 

Altersgruppe Dosis Mittlere (SD)
AUCss von Lumacaftor (microg./ml*h)
Mittlere (SD)
AUCss von Ivacaftor (microg./ml*h)
Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 h 203 (57,4)  
5,26 (3,08)

Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren Lumacaftor 400 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 h  
241 (61,4)
 
3,90 (1,56)

SD: Standardabweichung

(SmPC Orkambi Filmtabletten)

Dosierungen

Cystische Fibrose bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
  • Oral
    • 2 Jahre bis 6 Jahre und < 14 kg
      [1] [2]
      • 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen

      • Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B):
        Jeden Morgen 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor in 1 Dosis. Zudem jeden 2. Tag 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor in 1 Dosis am Abend.

        Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C): 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor in 1 Dosis. Oder weniger.

        Bei gleichzeitiger Anwendung starker Cyp3A4-Inhibitoren: Wenn Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen wird, die bereits einen starken CYP3A-Hemmer einnehmen, sollte die Initialdosis in der ersten Woche auf 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor jeden zweiten Tag reduziert werden. Nach der ersten Woche kann die normale Tagesdosis (siehe oben) eingenommen werden. Bei Patienten, die bereits Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist beim zusätzlichen Beginn eines CYP3A-Inhibitors keine Dosisanpassung erforderlich.

        Lumacaftor/Ivacaftor sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden, eine regelmäßige Kontrolle des Therapieerfolgs und Anpassung der Basistherapie ist notwendig.

    • 2 Jahre bis 6 Jahre und ≥ 14 kg
      [1] [2]
      • 300 mg Lumacaftor + 376 mg Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen

      • Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B):
        Jeden Morgen 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor in 1 Dosis. Zusätzlich jeden 2. Tag 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor in 1 Dosis am Abend.

        Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C):
        150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor in 1 Dosis. Oder weniger.

        Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Hemmer:
        Wenn Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen wird, die bereits einen starken CYP3A-Hemmer einnehmen, sollte die Initialdosis in der ersten Woche auf 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor jeden zweiten Tag reduziert werden. Nach der ersten Woche kann die normale Tagesdosis (siehe oben) eingenommen werden. Bei Patienten, die bereits Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist beim zusätzlichen Beginn eines CYP3A-Inhibitors keine Dosisanpassung erforderlich.

        Lumacaftor/Ivacaftor sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden, eine regelmäßige Kontrolle des Therapieerfolgs und Anpassung der Basistherapie ist notwendig.

         

    • 6 Jahre bis 12 Jahre
      [1] [3]
      • 400 mg Lumacaftor + 500 mg Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen

      • Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B): 300 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor (2 Tabletten am Morgen und 1 Tablette am Abend)

        Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C): max. 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen.

        Bei gleichzeitiger Anwendung starker Cyp3A4-Inhibitoren: Wenn Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen wird, die bereits einen starken CYP3A-Hemmer einnehmen, sollte die Initialdosis in der ersten Woche auf 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor reduziert werden. Nach der ersten Woche kann die normale Tagesdosis (siehe oben) eingenommen werden. Bei Patienten, die bereits Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist beim zusätzlichen Beginn eines CYP3A-Inhibitors keine Dosisanpassung erforderlich.

        Lumacaftor/Ivacaftor sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden, eine regelmäßige Kontrolle des Therapieerfolgs und Anpassung der Basistherapie ist notwendig.

    • ≥ 12 Jahre
      [1] [3]
      • 800 mg Lumacaftor + 500 mg Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen

      • Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B):
        600 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor in 2 Dosen (2 Tabletten am Morgen und 1 am Abend).

        Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C):
        max. 400 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen.

        Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitor:
        Wenn Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen wird, die bereits einen starken CYP3A-Inhibitor einnehmen, sollte die Dosis in der ersten Woche auf 200 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor reduziert werden. Nach der ersten Woche kann die normale Tagesdosis (siehe oben) wieder eingenommen werden. Bei Patienten, die bereits Lumacaftor/Ivacaftor verwenden, ist beim zusätzlichen Beginn eines CYP3A-Inhibitors keine Dosisanpassung erforderlich.

        Lumacaftor/Ivacaftor sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden, eine regelmäßige Kontrolle des Therapieerfolgs und Anpassung der Basistherapie ist notwendig.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

ANDERE MITTEL FÜR DEN RESPIRATIONSTRAKT

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Die Nebenwirkungen bei Kindern stimmen mit denen bei Erwachsenen überein.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):

Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Schwindel, Verstopfte Nase, Dyspnoe, Husten mit Auswurf, vermehrter Auswurf, Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Bakterien im Sputum, Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis, Ohrenschmerzen, Ohrenbeschwerden, Tinnitus, Trommelfellhyperämie, vestibuläre Störung, Atmung anormal, oropharyngeale Schmerzen, Nebenhöhlenverstopfung, Rhinorrhoe, Pharynxerythem, Flatulenz, Erbrechen, erhöhte Transaminasenwerte, Hautausschlag, unregelmäßige Menstruation, Dysmenorrhoe, Metrorrhagie, gutartige Knoten in der Brust, Erhöhung der Creatin-Kinase im Blut, Hypertonie, hepatische Enzephalopathie, Ohrverstopfung, cholestatische Hepatitis, Menorrhagie, Amenorrhoe, Polymenorrhoe, Entzündung der Brustdrüse, Gynäkomastie, Erkrankung der Brustwarze, Schmerzen der Brustwarze, Oligomenorrhoe

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter einer Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor und einer Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Corticosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/ Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.

Transaminasenanstiege wurden häufiger bei Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei erwachsenen Patienten. In den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2 bis 5 Jahre alten Patienten häufiger beobachtet als bei den 6- bis 11-Jährigen. (SmPC Orkambi Filmtabletten und Granulat)

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind: Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht.
  • CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen: Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Da die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
  • Respiratorische Ereignisse (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Schwerwiegende respiratorische Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (percent predicted FEV1, ppFEV1) beobachtet und können zum Absetzen des Arzneimittels führen. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen. Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumcaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit Lungenexazerbationen einzuleiten.
  • Bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet. Daher sollten bei allen Patienten während der Behandlung regelmäßige Blutdruckkontrollen durchgeführt werden.
  • Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung wurde über eine Verschlechterung der Leberfunktion berichtet. Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertonie, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Verlauf, berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren.
  • Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurden häufig Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher. Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht ausgeschlossen werden kann, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten ist eine engmaschigere Überwachung in Erwägung zu ziehen. Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] bzw. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

Referenzen

  1. Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited, SmPC Orkambi (EU/1/15/1059) 04-12-2020, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  2. Vertex Pharmaceuticals, SmPC Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel (EU/1/15/1059/006), https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/, aufgerufen am 08.02.2021
  3. Vertex Pharmaceuticals, SmPC Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten (EU/1/15/1059/001-003), https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/, aufgerufen am 08.02.2021

Änderungsverzeichnis

  • 08 März 2021 13:41: Neue Monographie "Lumacaftor + Ivacaftor"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung