Pharmakodynamik
Opioidrezeptoragonist mit starken analgetischen Wirkungen, vorwiegend an den μ-Rezeptoren, und agonistischen Wirkungen an κ- und σ-Rezeptoren. Methadon ist außerdem ein NMDA-Rezeptor-Antagonist und hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin im ZNS.
Pharmakokinetik bei Kindern
Methadon wird mit einer Bioverfügbarkeit von > 80% bei Erwachsenen gut resorbiert. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 89 %, außerdem gibt es eine Gewebebindung, insbesondere in Leber, Lunge und Nieren. Bei wiederholter Verabreichung kommt es zu einer Akkumulation. Methadon wird zum Großteil in der Leber durch N-Demethylierung in inaktive Metaboliten und darüber hinaus durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2D6 und CYP2B6 umgewandelt. Die renale Ausscheidung von Methadon beträgt 15-60 %, während der andere Teil größtenteils über die Galle ausgeschieden wird.
Alter |
T1/2 (h) (SD) |
Vd (L) |
Cl (L/h) |
Referenz |
R-Methadon |
S-Methadon |
R-Methadon |
S-Methadon |
Frühgeborene (GA 32 Wo. (26-36); PNA 3 Tage (0-15); Gewicht 1,6 kg (0,93-2,7), (N=31))ᶻ |
unbekannt |
26,9 bd |
18 bd |
0,24 bd |
0,17 bd |
Van Donge 2019 |
Neugeborene (PMA 40 (3,6) Wo.; Gewicht 3,2 (0,99) kg, (N=7))a |
unbekannt |
685 L/70 kg cE |
438 L/70 kg cE |
7,25 L/h/70 kg cE |
8,2 L/h/70 kg cE |
Ward 2014 |
Neugeborene (GA 38 Wo.(37,4-39,5); Geburtsgewicht 3 kg (2,6 -3,2), (N=20))ᶰ |
unbekannt |
177 L/70 kg bE |
8,94 L/h/70 kg bE |
Wiles 2015 |
Neugeborene (GA 40 Wo., Gewicht 2900-3610 g, (N=5)) |
41 (22) |
unbekannt |
unbekannt |
Smiee-Zafarghandy 2021 |
Kinder (1-18 Jahre (N=15)) |
19,2 (Spannweite 3,8-62) |
7,1, (Spannweite 2,4-12) |
unbekannt |
Berde 1987 |
ᶰ Median [IQR], ᶻ Median (min-max), a Mittelwert (SD), b Daten abgeleitet aus Pop-PK-Modellen und Vd/F oder Cl/F, c Intravenöses Methadon, d Einschließlich GA bei der Clearance nach Potenzfunktion und bei Vd in einer linearen Beziehung, E Standardisiert auf eine typische (erwachsene) Person mit 70 kg Körpergewicht
Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden mit einem PopPK-Modell auf der Grundlage von Daten von Kindern mit einem medianen Alter von 14,74 Jahren (IQR 13,62-15,66 Jahre) geschätzt, die Methadon zur Behandlung perioperativer Schmerzen erhalten hatten (Aruldhas 2021):
Tabelle: geschätzte pharmakokinetische Parameter der Population (95% KI)
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R-Methadon |
S-Methadon |
Cmax |
unbekannt |
unbekannt |
Tmax |
unbekannt |
unbekannt |
Vd CC1 |
176 L (113-225 L) |
98,3 L (75,4-126 L) |
Bioverfügbarkeit (F) |
0,72 (0,54-0,91) |
0,61 (0,47-0,81) |
T1/2 |
unbekannt |
unbekannt |
Clearance (Cl)2 |
15,7 L/h/70 kg (7,58-24,3 L/h); |
13,0 L/h/70 kg (9,35-17,9 L/h); |
1) Für ein typisches Kind mit einem Serum-AAG (alpha-1-acid glycoproteine) von 94,76 ng/mL
2) Standardisiert auf eine typische (erwachsene) Person mit einem Körpergewicht von 70 kg und eine CYP2B6-Aktivität von 1
Präparate im Handel
Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen 10 mg/mL
Tabletten 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg
Methadon ist im Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen und in den Tabletten in Form von Methadonhydrochlorid enthalten. Die angegebene Stärke bezieht sich auf Methadonhydrochlorid.
Anwendungshinweis:
Die Tabletten können in Wasser, Orangen- oder Apfelsaft gelöst werden. Die Lösungen sind zur sofortigen Einnahme bestimmt.
Das Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen muss vor der Einnahme durch eine medizinische Fachperson verdünnt werden. Die Einnahme erfolgt mit oder ohne Nahrung. Für die sofortige Einnahme kann das Arzneimittel mit Wasser oder Fruchtsäften, ausgenommen Grapefruitsaft, verdünnt werden.
Methadon unterliegt den Bestimmungen des Suchtgift-Gesetzes.
Für Kinder potentiell problematische Hilfsstoffe:
Das Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält: Lactose-Monohydrat, Saccharose
Die Tabletten enthalten: Methyl-para-hydroxybenzoat, Propyl-para-hydroxybenzoat
Detaillierte Informationen zu einzelnen Präparaten entnehmen Sie bitte den Fachinformationen.
Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit
Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)
Dosierungen
Chronische mittelschwere bis starke Schmerzen |
- Oral
-
1 Monat
bis
18 Jahre
[29]
[31]
- Initialdosis:
Opioid-native Patient*innen:
0,1
mg/kg/Tag
in 2
Dosen. Maximale Einzeldosis:
5 mg/Dosis.
- Erhaltungsdosis:
Bei Bedarf erhöhen bis zu
0,3
mg/kg/Tag
in 3
Dosen. Max: 15 mg/Tag.
Maximale Einzeldosis:
5 mg/Dosis.
Bei Bedarf Dosis je nach Wirkung und Verträglichkeit erhöhen/reduzieren.
|
Opioidentzug (Wilson protocol) |
- Oral
-
1 Monat
bis
18 Jahre
[16]
[28]
Opioid Anwendung < 5 Tage
|
Opioid Anwendung 5-13 Tage
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Opioid Anwendung > 14 Tage
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Ein Ausschleichen ist nicht erforderlich. Entzugssymptome überwachen
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INITIALDOSIS METHADON Beginn mit 50% der äquipotenten Methadon Dosis für eine Opioid i.v.-Gabe. Erste Dosis 24 - 48 Stunden vor Reduktion der i.v. Opioidinfusion verabreichen.
UMRECHNUNG IV ZU ORAL - Morphin: 0,17 x Tagesdosis Morphin i.v. in mg/kg = Tagesdosis Methadon oral in mg/kg/Tag - Fentanyl: 0,05 x Dosis Fentanyl i.v. in MICROG./kg/STUNDE = Einzeldosis Methadon oral in mg/kg/Dosis. Einzeldosis 4 x täglich verabreichen.
Maximale Methadon-Dosis: 0,2 mg/kg/Dosis, jedoch nicht mehr als 10 mg/Dosis alle 6 Stunden
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Schritt 1: - Initialdosis Methadon in 4 Dosen im Abstand von 6 Stunden - Reduktion von i.v.-Fentanyl/Morphin: nach der 2. Gabe von oralem Methadon: Reduktion der Initialdosis um 25% alle 6 Stunden
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Schritt 1: - Initialdosis Methadon in 4 Dosen im Abstand von 6 Stunden ÜBER 48 STUNDEN - Reduktion von i.v.-Fentanyl/Morphin: nach der 2. Gabe von oralem Methadon: Reduktion der Initialdosis um 25% alle 6 Stunden
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Beurteilung der Entzugssymptome anhand des Withdrawal Assessment Tools (WAT):
- WAT < 3 für 24 Stunden: mit dem nächsten Schritt gemäß Schema fortfahren - WAT ≥ 3: Notfalldosis Morphin (0,05 mg/kg/Dosis, max. 5 mg/Dosis) geben und Herzfrequenz und Atmung überwachen. WAT nach 1 Stunde erneut bewerten.
> 3 Notfalldosen pro 12 Stunden - in Schritt 1 des Entzugsschemas: Erhöhung der Methadon-Tagesdosis um 20% - in Schritten 2-6 des Entzugsschemas: Methadon-Dosis des vorherigen Schritts verabreichen
Bei übermäßiger Sedierung: erste Folgedosis auslassen und mit dem nächsten Schritt fortfahren
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Schritt 2: 20% der Initialdosis berechnen. Diesen Wert verwenden, um die Dosis in den folgenden Schritten zu reduzieren.
Die Tagesdosis aus Schritt 1 um 20% der Initialdosis reduzieren. Die Tagesdosis auf 4 gleiche Dosen im Abstand von 6 Stunden über 24 Stunden verabreichen
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Schritt 2: 20% der Initialdosis berechnen. Diesen Wert verwenden, um die Dosis in den folgenden Schritten zu reduzieren.
Die Tagesdosis aus Schritt 1 um 20% der Initialdosis reduzieren. Die Tagesdosis auf 4 gleiche Dosen im Abstand von 6 Stunden über 48 Stunden verabreichen.
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Schritt 3: Die Tagesdosis aus Schritt 2 um 20% der Initialdosis reduzieren. Die Tagesdosis in 3 Dosen im Abstand von 8 Stunden über 24 Stunden verabreichen.
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Schritt 3: Die Tagesdosis aus Schritt 2 um 20% der Initialdosis reduzieren. Die Tagesdosis in 3 Dosen im Abstand von 8 Stunden über 48 Stunden verabreichen.
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Schritt 4: Die Tagesdosis aus Schritt 3 um 20% der Initialdosis reduzieren. Die Tagesdosis in 2 Dosen im Abstand von 12 Stunden über 24 Stunden verabreichen.
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Schritt 4: Die Tagesdosis aus Schritt 3 um 20% der Initialdosis reduzieren. Die Tagesdosis in 2 Dosen im Abstand von 12 Stunden über 48 Stunden verabreichen.
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Schritt 5: Die Tagesdosis aus Schritt 4 um 20% der Initialdosis reduzieren. Die Tagesdosis in einer Dosis im Abstand von 24 Stunden verabreichen.
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Schritt 5: Die Tagesdosis aus Schritt 4 um 20 % der Initialdosis reduzieren. Die Tagesdosis in einer Dosis im Abstand von 24 Stunden über 48 Stunden verabreichen.
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Schritt 6: Tagesdosis <0,1 mg/kg/Tag: Absetzen Tagesdosis ≥0,1 mg/kg/Tag: Die Tagesdosis aus Schritt 5 in Schritten von 20% der Initialdosis reduzieren, bis eine Dosis <0,1 mg/kg/Tag erreicht ist.
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Schritt 6: Tagesdosis <0,1 mg/kg/Tag: Absetzen Tagesdosis ≥0,1 mg/kg/Tag: Die Tagesdosis aus Schritt 5 in Schritten von 20% der Initialdosis reduzieren, bis eine Dosis <0,1 mg/kg/Tag erreicht ist.
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Neonatales Abstinenzsyndrom (NAS) |
- Oral
-
Gestationsalter
<
37 Wochen
[6]
[7]
[17]
-
Reifgeborene
Gestationsalter
≥ 37 Wochen
[6]
[7]
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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate
GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.
GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern
Bei Neugeborenen, die Morphin oder Methadon erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Bradykardie, Lethargie, schlechte Nahrungsaufnahme, Unterkühlung (Davis 2018). Einige dieser Nebenwirkungen von Methadon bei Neugeborenen (Früh- und Neugeborenen) könnten auch Symptome des Neonatalen Abstinzenzsyndroms (NAS) sein.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein
Sehr häufig (≥ 10%): Übelkeit, Erbrechen
Häufig (1-10%): Flüssigkeitsretention. Euphorie, Halluzinationen. Sedierung. Verschwommenes Sehen, Miosis, trockene Augen. Drehschwindel. Obstipation. Vorübergehender Hautausschlag, Schwitzen. Müdigkeit, Schläfrigkeit. Gewichtszunahme
Gelegentlich (0,1-1%): Kopfschmerzen, Synkope. Gesichtsrötung, Hypotonie. Lungenödem, Verschlimmerung von Asthma, trockene Nase, Atemdepression. Xerostomie, Glossitis. Gallengangdyskinesie. Pruritus, Urtikaria, anderer Hautausschlag und in sehr ungewöhnlichen Fällen blutende Urtikaria. Harnverhaltung, antidiuretische Wirkung. Verringerte Potenz, Galactorrhoe, Dysmenorrhoe und Amenorrhoe. Ödeme an den unteren Extremitäten, Asthenie, Ödeme, Hypothermie
Selten (0,1-0,01%): Bradykardie, Herzklopfen, Fälle von QT-Verlängerung und Torsade de Pointes, insbesondere unter hohen Methadondosen. Schock. Atemstillstand. Darmträgheit (Ileus)
Häufigkeit nicht bekannt: Anorexie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypoglykämie. Abhängigkeit. Hörverlust. Zentrales Schlafapnoe-Syndrom
Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
Kontraindikationen allgemein
- schweres Bronchialasthma oder andere obstruktive Atemwegserkrankungen
- während eines akuten Asthmaanfalls
- mäßige bis schwere Beeinträchtigung des Atemzentrums und der Atemfunktion (Atemdepression), insbesondere, wenn einhergehend mit Zyanose und starker Bronchialsekretion
- QT-Verlängerung, einschließlich angeborenes langes QT-Syndrom
- paralytischer Ileus und akute abdominale Erkrankungen
- gleichzeitige Anwendung von Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern oder innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen
- schwere Leberfunktionsstörungen
Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern
Ebenso wie bei Erwachsenen kann bei Kindern bei Anwendung von Methadon Bradykardie auftreten.
Kinder reagieren empfindlicher auf die Wirkung von Methadon; schon bei sehr niedrigen Dosen können Intoxikationen auftreten.
Es kann zu Überdosierungserscheinungen kommen, die zum Teil auf das Risiko der Akkumulation bei einer Verabreichung über mehrere Tage zurückzuführen sind, aufgrund der stark variierenden Eliminationshalbwertszeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein
Allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen entnehmen Sie bitte den aktuellen Fachinformationen (https://aspregister.basg.gv.at/).
Wechselwirkungen
Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.
MITTEL ZUR BEHANDLUNG VON SUCHTERKRANKUNGEN
In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.
Referenzen
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G.L. Pharma GmbH, SmPC Methasan 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen (135881) 05-2023, aufgerufen am 07.05.2024, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/
Änderungsverzeichnis
- 05 Juni 2024 14:52: Neue Monographie
Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
Überdosierung