Kindermedika

Diazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit ausgeprägten spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Diazepam in höheren Dosen muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkungen. Diazepam bindet an spezifische Rezeptoren im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen. Die Benzodiazepinrezeptoren im Zentralnervensystem stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Diazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen Übertragung.

Pharmakokinetik bei Kindern

Kinder allgemein

Kinder metabolisieren Benzodiazepine schneller als Jugendliche und Erwachsene.

Frühgeborene

Beim Frühgeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Leber- und Nierenfunktion erheblich verzögert und kann bis zu 10 Tage betragen.

Neugeborene

Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert und eliminiert als von Kindern oder Erwachsenen.

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

Status epilepticus
- Rektal
  - ≥1 Jahr und ≥10 kg: On-label
- Intravenös
  - ≥6 Monate: On-label
Fieberkrämpfe
- Rektal
  - ≥1 Jahr und ≥10 kg: On-label
Relaxation der Skelettmuskulatur
- Oral
  - ≥6 Jahre: On-label
- Intravenös
  - Off-label
- Rektal
  - Muskelkrämpfe bei Tetanus:
    - ≥1 Jahr und ≥10 kg: On-label
Akute Angstzustände (kurzzeitige Anwendung)
- Oral
  - ≥6 Jahre: On-label
- Rektal
  - ≥1 Jahr und ≥10 kg: On-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://aspregister.basg.gv.at/ abgerufen werden.

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Präparate im Handel

Darreichungsformen

Tabletten 2 mg, 5 mg, 10 mg
Tropfen 12,5 mg/ml
Ampullen 10 mg/2 ml
Rektaltuben 5 mg, 10 mg

Allgemein

Alle im Handel befindlichen Darreichungsformen enthalten Diazepam in der Reinform, worauf sich ebenso der Wirkstoffgehalt bezieht.
Die Einnahme der Tabletten und Tropfen kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Präparate mit für Kinder potentiell problematischen Hilfsstoffen:

Präparate	Arzneiform	Stärke	Problematische Hilfsstoffe
GEWACALM^®	Tabletten	2/5/10 mg	Lactose
GEWACALM^®	Ampullen	10 mg/2 ml	Benzylalkohol
STESOLID^®	Rektaltuben	5/10 mg	Propylenglykol, Ethanol, Natriumbenzoat, Benzylalkohol, Benzoesäure
PSYCHOPAX^®	Tropfen	12,5 mg/ml	Ethanol, Propylenglykol, Saccharin

Die Fachinformationen wurden 08/2020 aufgerufen (https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/).

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

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Dosierungen

Status epilepticus
Rektal 1 Monat bis 18 Jahre ^{[3] [5] [7] [15]} Zuhause ODER wenn noch keine intravenöse Gabe erfolgt ist: 0,25 - 1 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Wenn die Wirkung ausbleibt, kann nach 10 Minuten eine weitere Dosis verabreicht werden.. Übereinstimmend mit: >4 Monate: 5 mg >15 kg: 10 mg Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre ^{[3] [6]} 0,1 - 1 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 20 mg/Dosis. Die Dosis kann einmalig nach 10-15 Minuten wiederholt werden. Je nach Körpergewicht und Schwere der Symptome können höhere Dosen als die Maximaldosis erforderlich sein.

Status epilepticus

Rektal
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^{[3]
  
  [5]
  
  [7]
  
  [15]}
  - Zuhause ODER wenn noch keine intravenöse Gabe erfolgt ist: 0,25 - 1 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Wenn die Wirkung ausbleibt, kann nach 10 Minuten eine weitere Dosis verabreicht werden..
  - Übereinstimmend mit:
    >4 Monate: 5 mg
    >15 kg: 10 mg
Intravenös
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^{[3]
  
  [6]}
  - 0,1 - 1 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 20 mg/Dosis. Die Dosis kann einmalig nach 10-15 Minuten wiederholt werden.
  - Je nach Körpergewicht und Schwere der Symptome können höhere Dosen als die Maximaldosis erforderlich sein.

Fieberkrämpfe
Rektal 1 Monat bis 18 Jahre ^{[1] [5] [7] [15]} 0,25 - 1 mg/kg/Dosis bei Bedarf nach 10 Minuten wiederholen. Die Dosis kann alle 12 Stunden wiederholt werden. Übereinstimmend mit: >4 Monate: 5 mg >15 kg: 10 mg

Relaxation der Skelettmuskulatur
Oral 1 Monat bis 18 Jahre 0,1 - 0,8 mg/kg/Tag in 4 Dosen. Max: 40 mg/Tag. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre Initialdosis 0,05 - 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Folgedosierungen je nach Wirkung. Intravenöse Verabreichung unter Beobachtung Rektal 10 bis 15 kg ^{[4] [13]} 5 mg/Dosis, bei Bedarf. Tritt nach 10 Minuten keine Wirkung ein, Dosis wiederholen, danach bei Bedarf alle 12 Stunden wiederholen. ≥ 3 Jahre und ≥ 15 kg ^{[4] [13]} 10 mg/Dosis, bei Bedarf. Tritt nach 10 Minuten keine Wirkung ein, Dosis wiederholen, danach bei Bedarf alle 12 Stunden wiederholen.

Relaxation der Skelettmuskulatur

Oral
- 1 Monat bis 18 Jahre
  - 0,1 - 0,8 mg/kg/Tag in 4 Dosen. Max: 40 mg/Tag.
Intravenös
- 1 Monat bis 18 Jahre
  - Initialdosis 0,05 - 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Folgedosierungen je nach Wirkung.
  - Intravenöse Verabreichung unter Beobachtung
Rektal
- 10 bis 15 kg
  ^{[4]
  
  [13]}
  - 5 mg/Dosis, bei Bedarf. Tritt nach 10 Minuten keine Wirkung ein, Dosis wiederholen, danach bei Bedarf alle 12 Stunden wiederholen.
- ≥ 3 Jahre und ≥ 15 kg
  ^{[4]
  
  [13]}
  - 10 mg/Dosis, bei Bedarf. Tritt nach 10 Minuten keine Wirkung ein, Dosis wiederholen, danach bei Bedarf alle 12 Stunden wiederholen.

Akute Angstzustände (kurzzeitige Anwendung)
Oral 6 Jahre bis 12 Jahre ^{[2] [11]} 0,1 - 0,3 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Mit niedriger Initialdosis beginnen und je nach klinischem Bild langsam steigern 12 Jahre bis 18 Jahre ^[2] 3 - 10 mg/Tag in 2 - 3 Dosen. Mit niedriger Initialdosis beginnen und je nach klinischem Bild langsam steigern Rektal ≥ 6 Jahre ^[4] 10 mg/Dosis, bei Bedarf. Tritt nach 10 Minuten keine Wirkung ein, Dosis wiederholen, danach bei Bedarf alle 12 Stunden wiederholen.

Akute Angstzustände (kurzzeitige Anwendung)

Oral
- 6 Jahre bis 12 Jahre
  ^{[2]
  
  [11]}
  - 0,1 - 0,3 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen.
  - Mit niedriger Initialdosis beginnen und je nach klinischem Bild langsam steigern
- 12 Jahre bis 18 Jahre
  ^[2]
  - 3 - 10 mg/Tag in 2 - 3 Dosen.
  - Mit niedriger Initialdosis beginnen und je nach klinischem Bild langsam steigern
Rektal
- ≥ 6 Jahre
  ^[4]
  - 10 mg/Dosis, bei Bedarf. Tritt nach 10 Minuten keine Wirkung ein, Dosis wiederholen, danach bei Bedarf alle 12 Stunden wiederholen.

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Kann Atemdepression durch Barbiturate verstärken.

Vor allem bei Kindern können paradoxe Reaktionen mit akuter Erregung, Verwirrung und Veränderung des psychischen Zustands auftreten.

Verstärkte Sekretion von Speichel und Bronchialsekret bei rektaler Anwendung wurde insbesondere bei Kindern beobachtet (SmPC).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):
Benommenheit, Ataxie, reduzierte Motorik, Tremor, Somnolenz, Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, anterograde Amnesie, Konfusion, Depression, undeutliche und verlangsamte Sprache, kognitive Beeinträchtigung, Atemdepression einschließlich respiratorischer Insuffizienz, Dyspnoe, Apnoe, Verminderung der Atemfrequenz, Ikterus, Veränderung der Leberparameter (Erhöhung von ALT (SGPT), AST (SGOT), alkalischer Phosphatase), Hautrötungen, Exanthem, Urtikaria

Bei intravenöser Anwendung: Bradykardie, orthostatischer Kollaps, Hypotonie, Synkopen, Herzinsuffizienz einschließlich Herzstillstand

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:
Herzinsuffizienz einschließlich Herzstillstand bei peroraler oder rektaler Anwendung, Bronchospasmus, Laryngospasmus, Agranulozytose, Anaphylaxie

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Kontraindikationen allgemein

Myasthenia gravis
Schwere respiratorische Insuffizienz, schwere chronische Hyperkapnie
Patienten mit Schlafapnoe
Schwere Schockzustände
Schwere Leberfunktionsstörung (Gefahr einer hepatischen Enzephalopathie)
Intoxikation mit Alkohol oder ZNS-dämpfenden Substanzen
Alkoholentzug Typ II nach Lesch
Benzodiazepine sind nicht für die primäre Behandlung von Psychosen geeignet

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Intravenöse Verabreichung unter Beobachtung.

Der Antagonist Flumazenil (Anexate) muss vorhanden sein: 0,01 mg/kg, bei Bedarf nach 1 min wiederholen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Benzodiazepine sollten bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Anamnese nur unter äußerster Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung von Diazepam bei Patienten mit einer Abhängigkeit von zentral dämpfenden Arzneimitteln, einschließlich Alkohol, sollte vermieden werden (Ausnahme: Alkoholentzugstherapie).
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Hypotonie, akuter oder chronischer respiratorischer Insuffizienz oder hirnorganischen Veränderungen ist die Dosis zu vermindern.
Vorsicht bei Patienten mit Muskelschwäche, Engwinkelglaukom oder zerebellarer und spinaler Ataxie.
Bei Patienten mit Epilepsie oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte können die Initiierung oder das plötzliche Absetzen von Diazepam Krampfanfälle oder Status epilepticus herbeiführen.
Es empfiehlt sich, die erste Einnahme von Diazepam an einem Wochenende und in gewohnter Umgebung vorzunehmen.
Benzodiazepine sollen nicht zur alleinigen Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen, die von Depressionen begleitet sind, angewandt werden, da bei diesen Patienten hierdurch die Suizidgefahr erhöht werden kann.
Die Anwendung von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung von psychischer und physischer Abhängigkeit und einer verringerten Wirksamkeit (Toleranz) führen, auch im therapeutischen Dosisbereich. Das Risiko steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung. Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, wird ein plötzlicher Abbruch der Behandlung von Entzugssymptomen begleitet. Rebound-Insomnie und -Angst, bei denen diese Symptome, die zur Diazepam-Einnahme geführt haben, in verstärkter Form auftreten, sind beim Absetzen möglich. Wegen langsamer Elimination der aktiven Metaboliten werden unter Umständen erst 4-8 Tage nach der letzten Verabreichung Entzugserscheinungen beobachtet (Dauer: 5-20 Tage). Nach längerer Einnahmedauer empfiehlt sich eine schrittweise Dosisreduktion.
Die Behandlungsdauer ist so kurz wie möglich zu halten. Der Patient muss regelmäßig hinsichtlich der Notwendigkeit einer weiterführenden Behandlung evaluiert werden.
Bei längerer Behandlungsdauer werden Kontrollen des Blutbildes und der Leber- und Nierenfunktion empfohlen.
Das Risiko für anterograde Amnesien steigt mit der Höhe der Dosierung und kann durch eine ausreichend lange, ununterbrochene Schlafdauer (7–8 Stunden) verringert werden.
Die parenterale Verabreichung sollte im Rahmen einer technisch und personell ausgerüsteten Umgebung stattfinden, in der Geräte und Arzneimittel zur Überwachung und im Notfall zur sofortigen Reanimation zur Verfügung stehen.
Bei der Behandlung des Status epilepticus ist wegen der verhältnismäßig kurzen Wirkungsdauer von Diazepam nach i.v. Gabe unter Umständen mit einem Wiederauftreten des Krampfgeschehens zu rechnen.
Bei intravenöser Verabreichung soll Diazepam nur langsam in möglichst großlumige Venen appliziert werden. Bei paravenöser und intraarterieller Injektion besteht Nekrosegefahr.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Ritonavir	Hemmung des Metabolismus von Diazepam über CYP3A4-Inhibition. Deutlich verstärkte und verlängerte Wirkung ist möglich.	Kombination vermeiden. Alternativen, wenn indiziert, sind Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam oder Temazepam.
Rifampicin, Carbamazepin	Steigerung des Metabolismus von Diazepam über CYP3A4-Induktion. Eine verminderte Wirkung sowie Therapieversagen sind möglich.	Kombination vermeiden.
Clozapin	Die gleichzeitige Anwendung kann in seltenen Fällen Benzodiazepinintoxikation, schwere Hypotension, Atemdepression, Bewusstseinsstörung und potenziell tödlichen Atemstillstand hervorrufen.	Falls Symptome einer Toxizität auftreten (z. B. deutliche Sedierung, Schwindel, Ataxie, Schwäche), erwägen Sie, die Kombinationsbehandlung zu beenden.
HIV-Protease Inhibitoren wie Indinavir	Hemmung des Metabolismus von Diazepam über CYP3A4-Inhibition. Deutlich verstärkte und verlängerte Wirkung ist möglich.	Kombination vermeiden. Wenn unvermeidbar, engmaschiges Monitoring auf atemdepressive und zentraldämpfende Wirkungen, gegebenenfalls Dosisreduktion von Diazepam. Alternative Benzodiazepine sind je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam und Temazepam.
Azol-Antimykotika wie Fluconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Posaconazol	Hemmung des Metabolismus von Diazepam über CYP3A4- und CYP2C19-Inhibition. Deutlich verstärkte und verlängerte Wirkung ist möglich.	Engmaschiges Monitoring auf atemdepressive und zentraldämpfende Wirkungen, bei Bedarf Dosisreduktion von Diazepam. Alternative Benzodiazepine sind je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam (steigert jedoch Clearance von Posaconazol!) und Temazepam.
Ivacaftor	Hemmung des Metabolismus von Diazepam über CYP3A4-Inhibition. Deutlich verstärkte und verlängerte Wirkung ist möglich.	Engmaschiges Monitoring auf atemdepressive und zentraldämpfende Wirkungen, bei Bedarf Dosisreduktion von Diazepam. Alternative Benzodiazepine sind je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam und Temazepam.
Opioide, Z-Drugs	Die gleichzeitige Behandlung mit Z-Drugs und Opioiden kann verstärkte Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod herbeiführen.	Die gleichzeitige Behandlung ist nur bei Patienten angebracht, für die keine Alternativen in Frage kommen. Wenn die gleichzeitige Behandlung nötig ist, soll die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollen engmaschig auf Atemdepression und Sedierung überwacht werden.
Cimetidin	Die Clearance von Diazepam wird um bis zu 50 % vermindert.	Diazepamdosierung vorsichtig wählen, bei Bedarf Dosisreduktion.
Fluvoxamin	Hemmung des Metabolismus von Diazepam über CYP2C19-Inhibition. Deutlich verstärkte und verlängerte Wirkung ist möglich.	Engmaschiges Monitoring auf atemdepressive und zentraldämpfende Wirkungen, bei Bedarf Dosisreduktion von Diazepam.
Phenytoin, Fosphenytoin	Widersprüchliche Ergebnisse: Bei gleichzeitiger Verabreichung kann bei Patienten der Phenytoinspiegel erhöht sein, was zu einer Phenytointoxizität führt. Es wurde auch eine verminderte Phenytoinkonzentration beobachtet. Sowohl über abgeschwächte als auch über verstärkte Wirkung von Diazepam wurde berichtet.	Patienten vorsichtshalber sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen oder verminderte Wirksamkeit überwachen und die Phenytoin-Plasmakonzentrationen engmaschig kontrollieren.
Isoniazid	Bei gemeinsamer Gabe von Isoniazid ist eine verminderte Diazepam-Clearance möglich.	Falls diese Kombination nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis vorsichtig gewählt werden und ein enges Monitoring der UAW von Diazepam erfolgen.

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Benzodiazepin-Derivate
	Alprazolam Xanor®, Alprastad®	N05BA12
	Clobazam Frisium®	N05BA09
	Lorazepam Temesta®	N05BA06
	Oxazepam Praxiten®, Anxiolit®	N05BA04

Diphenylmethan-Derivate
	Hydroxyzin Atarax®	N05BB01

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Referenzen

Actavis BV, SPC Stesolid RVG 07045/07046/07047/07048/07049/07606/07607, www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 30 april 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h07045.pdf
Landelijk Kenniscentrum Kind-enJeugdpsychiatrie (Ketelaars) [Nationales Kompetenzzentrum für Kinder- und Jugendpsychiatrie], Anxiolytica/Hypnotika, 2009
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Gesellschaft für Kinderheilkunde], Richtlijn status epilepticus kinderen ouder dan één maand. [Leitlinie Status epilepticus bei Kindern älter als ein Monat], Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Gesellschaft für Kinderheilkunde], Juni 2012
Allgen Pharmaceuticals & Generics B.V, SmPC Diazepam rectiole (RVG 19798) 20-11-2019, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Aurobindo, SmPC Stesolid rectiole (RVG 07606/07607) 26-20-2020, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Diagnosia, https://premium.diagnosia.com/check/interactions/search, aufgerufen am 10.08.2020
ABDA, ABDA-Interaktionsdatenbank, aufgerufen am 10.08.2020
wechselwirkungscheck.de, http://www.wechselwirkungscheck.de/index.php, aufgerufen am 10.08.2020
Sigmapharm, SmPC Psychopax Tr. (15968), 06/2018
Takeda, SmPC Gewacalm 10 mg Amp. (16907), 11/2019
Actavis, SmPC Stesolid 5 mg Rektaltuben (1-18071), 05/2018
Takeda, SmPC Gewacalm 2 mg Tbl. (16754), 11/2019
AWMF Leitlinien der Gesellschaft für Neuropädiatrie , Behandlung des Status epilepticus im Kindesalter (nach der NG-Periode), 2005
Centrafarm B.V., SmPC Diazapam IV (RVG 56691) 26-10-2020, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Actavis Group PTC ehf, SmPC Stesolid Prefill 5 mg/ml rektalvæske, oppløsning. , https://www.legemiddelsok.no/_layouts/15/Preparatomtaler/Spc/0000-06290.pdf, 14.09.2018

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Änderungsverzeichnis

10 Februar 2021 09:44: Neue Monographie "Diazepam"