Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Oral: Wirkung setzt nach 30-45 min ein.
Rektal: Wirkung setzt ein nach 10-20 min.
Intravenös: Wirkung setzt nach 3 min ein.
Wirkungsdauer nach 1 Einzeldosis 1-2 h.

Es wurden folgende kinetische Parameter nach oromukosaler Verabreichung ermittelt (SmPC Buccolam):

Dosis (mg)	2,5	5	7,5	10
Alter	3-11 Monate	1-4 Jahre	5-9 Jahre	10-18 Jahre
Cmax (ng/ml)	104	148	140	87

Cl: 30 ml/kg/min
t½: 204 min

Nach intravenöser oder rektaler Verabreichung beträgt die t½ bei gesunden Kindern zwischen 3-10 Jahren 1-1,5 h. Bei Neugeborenen liegt diese bei 6-12 h (SmPC Dormicum). Bei schwer kranken Kindern (1-17 Jahre) wurden folgende kinetische Parameter bei intravenös verabreichtem Midazolam ermittelt (de Wildt 2003):
Cl: 5,0 ± 3,9 ml/kg/min
t½: 5,5 ± 3,5 h
Vd: 1,7 ± 1,1 l/kg

Nach nasaler Verabreichung wurden folgende Parameter bei Kindern zwischen 1,75-4 Jahren ermittelt (n=6) (Rey 1991):
Cl/F: 1,44 l/kg/Stunde
t½: 2,22 h
T_max: 0,19 h
C_max: 104 µg/l

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Status epilepticus
  • Intravenös
    • Off-label
  • Intramuskulär
    • Off-label
  • Oromukosal
    • ≥3 Monate: On-label
      • Bei Säuglingen im Alter von 3 bis 6 Monaten sollte die Behandlung in einer Klinik erfolgen, in der Überwachungsmöglichkeiten und eine entsprechende Reanimationsausrüstung vorhanden sind.
    • Nasal
      • Es ist kein Präparat zur nasalen Anwendung in Österreich zugelassen.
• Prozedurale Sedierung
  • Intravenös
    • ≥6 Monate: On-label
  • Oromukosal
    • Off-label
  • Rektal
    • ≥6 Monate: On-label
      • <0,3 mg/kg/Dosis: Off-label
    • Nasal
      • Es ist kein Präparat zur nasalen Anwendung in Österreich zugelassen.
    • Oral
      • Es ist kein Präparat zur oralen Anwendung in Österreich zugelassen.
• Prämedikation vor Narkoseeinleitung
  • Rektal
    • ≥6 Monate: On-label
      • <0,3 mg/kg/Dosis: Off-label
  • Intravenös
    • Off-label
  • Oral
    • Es ist kein Präparat zur oralen Anwendung in Österreich zugelassen.
  • Nasal
    • Es ist kein Präparat zur nasalen Anwendung in Österreich zugelassen.
  • Sublingual
    • Es ist kein Präparat zur sublingualen Anwendung in Österreich zugelassen.
• Sedierung auf der Intensivstation
  • Intravenös
    • On-label
      • Frühgeborene Gestationsalter <32 Wochen
        • Initiale Bolusinjektion: Off-label
        • Initialdosis >0,03 mg/kg/h: Off-label
      • Frühgeborene Gestationsalter ≥32 Wochen, Neugeborene und Säuglinge bis zu einem Alter von 6 Monaten:
        • Initiale Bolusinjektion: Off-label
        • Initialdosis >0,06 mg/kg/h: Off-label
      • ≥6 Monate: >0,12 mg/kg/h oder <0,06 mg/kg/h: Off-label
• Palliative Sedierung
  • Intravenös/Subkutan/Oral/Nasal
    • Off-label
    • Es ist kein Präparat zur oralen/nasalen Anwendung in Österreich zugelassen.

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Status epilepticus

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 36 Wochen [3] [71] [72] Initialdosis: DIESE DOSIERUNG GILT FÜR EIN POSTNATALES ALTER VON 8 WOCHEN Loading Dose: 0,05 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 - 0,3 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Erhaltungsdosis in Schritten von 0,05 mg/kg/h erhöhen. Vor der Dosissteigerung eine zusätzliche Loading Dose verabreichen. Bei Anfallsfreiheit: um 0,05 mg/kg/Stunde alle 24 Stunden ausschleichen Bei Frühgeborenen ist die Clearance herabgesetzt und es besteht eventuell ein höheres Risiko für Hypotension und reduzierte zerebrale Perfusion. Neugeborene Gestationsalter ≥ 36 Wochen [3] [71] [72] [73] Neugeborene MIT Hypothermie Initialdosis: 0,05 mg/kg/Dosis als Bolus-Injektion Erhaltungsdosis:  0,05-0,1 mg/kg/Stunde als Dauerinfusion über max. 24 Stunden. Vor jeder Steigerung der Erhaltungsdosis ist eine zusätzliche Initialdosis (Loading dose) erforderlich. Neugeborene OHNE Hypothermie Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis als Bolus-Injektion Erhaltungsdosis:  0,1-0,3 mg/kg/Stunde als Dauerinfusion. Erhaltungsdosis erhöhen in Schritten von 0,1 mg/kg/Stunde. Vor jeder Steigerung der Erhaltungsdosis ist eine zusätzliche Initialdosis (Loading dose) erforderlich. Bei Anfallsfreiheit: Dosis ausschleichen um 0,1 mg/kg/Stunde alle 24 Stunden. 1 Monat bis 18 Jahre [2] [13] [22] 0,1 - 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 5 mg/Dosis. Bei Bedarf nach 5 Minuten 1x wiederholen. Bleibt der Status weiter bestehen (30-90 Minuten): Loading Dose mit 0,1 mg/kg i.v., gefolgt von einer Dauerinfusion mit 0,1 mg/kg/Stunde. Verabreichungsrate alle 5 Minuten um 0,1 mg/kg/Stunde erhöhen, bis der Status unter Kontrolle ist. Max. 1 mg/kg/Stunde. Bei jeder Dosiserhöhung erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Intramuskulär 1 Monat bis 18 Jahre [2] [22] [26] [27] [28] [29] [30] 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Bei Bedarf 1 x nach 5 Minuten wiederholen. ALTERNATIV: 0,5 mg/kg. Eine Maximaldosis von 0,5 mg/kg/Dosis oder 10 mg/Dosis soll nicht ohne geeignete Mittel zur Überwachung der Vitalfunktionen (Notaufnahme/Intensivstation) überschritten werden. Oromukosal 1 Monat bis 3 Monate [2] [22] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [45] 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. 2. Bolus nur im Krankenhaus verarbreichen. 3 Monate bis 6 Monate [22] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [45] 2,5 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. 2. Bolus nur im Krankenhaus verabreichen. 6 Monate bis 1 Jahr [22] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [45] 2,5 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. 2. Bolus nur im Krankenhaus verabreichen. 1 Jahr bis 5 Jahre [22] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [45] 5 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. 2. Bolus nur im Krankenhaus verabreichen. 5 Jahre bis 10 Jahre [22] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [45] 7,5 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. 2. Bolus nur im Krankenhaus verabreichen. 10 Jahre bis 18 Jahre [22] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [45] 10 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. Nasal 1 Monat bis 18 Jahre [2] [5] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. Übereinstimmend mit: >2,5-5 kg:           0,5 mg >5-7,5 kg:           1 mg >7,5-10 kg:          1,5 mg >10-12,5 kg:        2 mg >12,5-25 kg:      2,5 mg >25-37,5 kg:        5 mg >37,5-50 kg:        7,5 mg > 50 kg:              10 mg

Prozedurale Sedierung

Oromukosal 1 Monat bis 18 Jahre [10] [63] 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Rektal 1 Monat bis 18 Jahre [4] 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 15 mg/Dosis. Anwendungshinweis: Die Injektionslösung kann rektal verwendet werden Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [61] [62] [64] [67] [68] 0,05 - 0,2 mg/kg/Dosis bei unzureichendem Ansprechen wiederholen. Max: 10 mg/Dosis. Unter Beobachtung verabreichen. Oral 1 Monat bis 18 Jahre [52] [59] [61] [63] [65] [66] 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 20 mg/Dosis. Nasal 1 Monat bis 18 Jahre [6] [9] [51] [55] [59] [62] [63] [65] [69] 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Anwendungshinweis: Die Injektionslösung kann rektal verwendet werden

Prämedikation vor Narkoseeinleitung

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [1] [7] [46] [49] 0,25 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 20 mg/Dosis. Anwendungshinweis: Die Injektionslösung kann oral angewendet werden Anwendung unter medizinischer Aufsicht eines Spezialisten. Rektal 1 Monat bis 18 Jahre [1] [12] [53] [58] 0,25 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 15 mg/Dosis. Anwendungshinweis: Die Injektionslösung kann rektal verwendet werden. Anwendung unter medizinischer Aufsicht eines Spezialisten. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [1] 0,05 mg/kg/Dosis, einmalig. Maximale Einzeldosis: 10 mg/Dosis. Nasal 1 Monat bis 18 Jahre [5] [8] [9] [60] 0,25 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Anwendung unter medizinischer Aufsicht eines Spezialisten. Sublingual 1 Monat bis 18 Jahre [47] [48] [53] 0,25 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Anwendung unter Aufsicht eines Spezialisten.

Sedierung auf der Intensivstation

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 32 Wochen [16] [17] [18] [19] Initialdosis: DIESE DOSIERUNG GILT BIS ZU EINEM POSTNATALEN ALTER VON 8 WOCHEN 0,05 mg/kg/Dosis, Bolus über 30 Minuten. Ist eine unverzüglich sedierende Wirkung erforderlich, muss das Risiko einer Hypotension gegen einen schnellen Wirkungseintritt abgewogen werden. Erhaltungsdosis: 0,03 - 0,1 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Bei unzureichender Wirkung Dosis je nach Sedierungsgrad und Nebenwirkungen erhöhen. Vor einer Dosissteigerung der Dauerinfusion eine Initialdosis (0,05 mg/kg) verabreichen. Unter Überwachung verabreichen. Frühgeborene Gestationsalter 32 Wochen bis 37 Wochen [16] [17] [18] [19] Initialdosis: DIESE DOSIERUNG GILT BIS ZU EINEM POSTNATALEN ALTER VON 4 WOCHEN 0,05 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 - 0,2 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Bei unzureichender Wirkung Dosis je nach Sedierungsgrad und Nebenwirkungen erhöhen. Vor einer Dosissteigerung der Dauerinfusion eine Initialdosis (0,05 mg/kg) verabreichen. Unter Überwachung verabreichen.  Neugeborene [16] [17] [18] [19] Initialdosis: 0,05 - 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 - 0,3 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Bei unzureichender Wirkung Dosis je nach Sedierungsgrad und Nebenwirkungen erhöhen. Vor einer Dosissteigerung der Dauerinfusion eine Initialdosis (0,05-0,1 mg/kg) verabreichen. Unter Überwachung verabreichen. 1 Monat bis 18 Jahre und < 40 kg [16] [17] [18] [19] Initialdosis: 0,05 - 0,2 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 - 0,3 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Max: 1 mg/kg/Stunde. Bei unzureichender Wirkung Dosis je nach Sedierungsgrad und Nebenwirkungen erhöhen. Vor einer Dosissteigerung der Dauerinfusion eine Initialdosis (0,05-0,2 mg/kg) verabreichen. Unter Überwachung verabreichen. Eine Steigerung über 0,4 mg/kg/Stunde ist oftmals nicht wirksam. In diesem Fall sollte die Anwendung eines weiteren Opioids oder Sedativums in Erwägung gezogen werden. 1 Monat bis 18 Jahre und ≥ 40 kg [16] [17] [18] [19] Initialdosis: 0,05 - 0,2 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 - 0,2 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Bei unzureichender Wirkung Dosis je nach Sedierungsgrad und Nebenwirkungen erhöhen. Vor einer Dosissteigerung der Dauerinfusion eine Initialdosis (0,05-0,2 mg/kg) verabreichen. Unter Überwachung verabreichen.

Palliative Sedierung

Intravenös 0 Monate bis 6 Monate [20] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus über 30 Minuten. Erhaltungsdosis: 0,02 - 0,05 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2-4 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05 mg/kg/h. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/h erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. 6 Monate bis 6 Jahre [20] [21] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,1 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05-0,1 mg/kg/h. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Eine schnellere Aufdosierung kann erforderlich sein. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/h erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen.   6 Jahre bis 18 Jahre und < 50 kg [20] [21] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05 mg/kg/h. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/h erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen.   6 Jahre bis 18 Jahre und ≥ 50 kg [20] Initialdosis: 10 mg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 1,5 - 2,5 mg/Stunde, Dauerinfusion. Bei Bedarf Erhaltungsdosis alle 4 Stunden um 50% erhöhen. Vor jeder Dosissteigerung erneut einen Bolus von 5 mg verabreichen. Wenn eine Dosis von 20 mg erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen.   Subkutan 0 Monate bis 6 Monate [20] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus über 30 Minuten. Erhaltungsdosis: 0,02 - 0,05 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2-4 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05 mg/kg/h. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/h erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. 6 Monate bis 6 Jahre [20] [21] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,1 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05-0,1 mg/kg/h. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Eine schnellere Aufdosierung kann erforderlich sein. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/h erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen.   6 Jahre bis 18 Jahre und < 50 kg [20] [21] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05 mg/kg/h. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/h erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. 6 Jahre bis 18 Jahre und ≥ 50 kg [20] Initialdosis: 10 mg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 1,5 - 2 mg/Stunde, Dauerinfusion. Bei Bedarf Erhaltungsdosis alle 4 Stunden um 50% erhöhen. Vor jeder Erhöhung erneut einen Bolus von 5 mg verabreichen. Wenn eine Dosis von 20 mg erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen.   Oral 1 Monat bis 18 Jahre 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, bei Bedarf. Nasal 1 Monat bis 18 Jahre 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, bei Bedarf.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Anpassung nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Anpassung nicht erforderlich.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Je nach Wirksamkeit und Nebenwirkungen dosieren. Auf Akkumulation des aktiven Metaboliten achten.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeingültige Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Bei leichter Intoxikation treten Schläfrigkeit und Verwirrung auf; in schwereren Fälle können auch Ataxie, Hypotonie, Atemdepression und Koma auftreten. Die Symptome klingen nach einigen Tagen ab.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Paradoxe Reaktionen wie Unruhe, Angst, Nervosität, Agitation, Reizbarkeit, Erregung, Hyperaktivität, Aggression, Feindseligkeit, Verhaltensstörungen, anormale Träume, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Psychosen, unwillkürliche Bewegungen (wie tonisch-klonische Bewegungen, Zittern). Zerebrale Anfälle/Myoklonien bei Frühgeborenen und Neugeborenen. (SmPC)

Midazolam kann sowohl bei reifen Neugeborenen als auch bei Frühgeborenen eine Hypotonie und bei Frühgeborenen eine verminderte zerebrale Durchblutung verursachen (Kumar 2010).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Überempfindlichkeit, Angioödem, anaphylaktischer Schock, Verwirrtheitszustände, Desorientierung, Gefühls- und Stimmungsstörungen, Veränderung der Libido, Agitiertheit, Feindseligkeit, Ärger, Aggressionen, Erregung, körperliche Arzneimittelabhängigkeit und Entzugserscheinungen Arzneimittelmissbrauch, unwillkürliche Bewegungen (einschließlich tonisch/ klonischer Bewegungen und Muskeltremor), Hyperaktivität, Sedierung (verlängert und postoperativ), herabgesetzte Aufmerksamkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt dosisabhängig ist, Entzugskrämpfe, Herzstillstand, Bradykardie, Hypotonie, Vasodilatation, Thrombophlebitis, Thrombose, Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe, Laryngospasmus, Schluckauf, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus, Müdigkeit, Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Stürze, Knochenbrüche, Tätlichkeiten

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

Kontraindikationen allgemein

Parenterale Anwendung:

• Analgosedierung bei Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz oder akuter Atemdepression

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Unter Überwachung verabreichen.
Der Antagonist Flumazenil (Anexate) muss verfügbar sein: 0,01 mg/kg, ggf. nach 1 min wiederholen.
Cave Atemdepression, Asthma, Atemwegsobstruktion, Kombination mit Opioiden.
Bei ambulanter/tagesstationärer Verabreichung: erst entlassen, wenn das Kind vollständig wach ist.
Bei kardiovaskulär instabilen Kindern schnelle i.v. Verabreichung vermeiden.
Bei Früh- und Neugeborenen, die nicht intubiert wurden, ist bei Sedierung aufgrund des erhöhten Apnoe-Risikos Vorsicht geboten. Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Deshalb ist es in diesen Fällen unbedingt erforderlich, dass die Dosiserhöhung in kleinen Schritten bis zum Eintreten der klinischen Wirkung erfolgt und Atemfrequenz sowie Sauerstoffsättigung sorgfältig überwacht werden.
Verwenden Sie Benzodiazepine bei Kindern nicht zur Behandlung von Schlafstörungen.
Die intranasale Anwendung von Midazolam kann als schmerzhaft empfunden werden. Evtl sollte vorher ein Lidocain-Nasenspray verwendet werden. Das Nasenspray hat einen schlechten Geschmack; dem Kind ggf. einen Lutscher geben.

Bei Anwendung von Midazolam muss der Patient nach Gabe des Arzneimittels entsprechend beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich ist und Symptome einer Überdosierung auftreten können. Besondere Vorsicht ist bei der Gabe von Midazolam bei Risikopatienten geboten:

• Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung, z.B.
  • Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz,
  • Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörungen oder Herzinsuffizienz,
  • Kinder, vor allem Kinder mit Kreislaufschwäche

Die Dosierung bei diesen Risikopatienten muss niedriger sein, außerdem müssen sie ständig auf frühe Anzeichen von Änderungen der Vitalfunktionen überwacht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Midazolam darf nur von erfahrenen Ärzten verabreicht werden, die auch über eine vollständige Einrichtung zur Überwachung und Unterstützung der Atem- und Herzkreislauf-Funktion verfügen, und von Personen, die besonders in der Erkennung und Behandlung von erwarteten unerwünschten Ereignissen einschließlich respiratorischer und kardialer Reanimation geschult wurden.
• Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen wurden gemeldet, u.a. Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit des Eintretens solcher lebensbedrohlichen Ereignisse ist höher, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird.
• Der Einsatz von Benzodiazepinen als Primärtherapie für psychotische Erkrankungen wird nicht empfohlen.
• Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung als Analgosedierung bei Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion.
• Wirksamkeitsverlust, körperliche Abhängigkeit sowie damit einhergehende Entzugserscheinungen sind möglich, wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf Intensivstationen verabreicht wurde. Das Abhängigkeitsrisiko steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung; es ist außerdem bei Patienten mit Alkohol- und/oder Drogenabusus in der Anamnese höher. Da die Gefahr von Entzugserscheinungen nach einem plötzlichen Absetzen der Behandlung größer ist, wird ein allmähliches Ausschleichen des Arzneimittels empfohlen.
• Therapeutische Dosen können - mit steigendem Risiko bei höherer Dosis - eine anterograde Amnesie auslösen (häufig ist dies sogar sehr erwünscht, z.B. vor und während operativer und diagnostischer Eingriffe), deren Dauer direkt proportional zur verabreichten Dosis ist (CAVE ambulante Patienten).
• Midazolam-Ampullen müssen bei Patienten mit Schlafapnoe mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

 

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Azol-Antimykotika, z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Isavuconazol	Hemmung des Metabolismus von Midazolam über CYP3A4-Inhibition. Deutlich verstärkte und verlängerte Wirkung ist möglich.	Kombination vermeiden. Alternative Benzodiazepine sind je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam und Temazepam; ein alternatives Antimykotikum bei Dermatomykosen ist Terbinafin.
Efavirenz	Widersprüchliche Daten: Lt. Hersteller: Hemmung des Metabolismus von Midazolam über CYP3A4-Inhibition. In Studien: Steigerung des Metabolismus von Midazolam über CYP3A4-Induktion.	Kombination vermeiden. Alternative Benzodiazepine sind je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam und Temazepam.
HIV-Medikamente (Proteaseinhibitoren und "Booster") z.B. Atazanavir, Cobicistat, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Darunavir, Saquinavir	Hemmung des Metabolismus von Midazolam über CYP3A4-Inhibition. Deutlich verstärkte und verlängerte Wirkung ist möglich.	Kombination vermeiden. Alternative Benzodiazepine sind je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam und Temazepam.
Makrolid-Antibiotika, z.B. Clarithromycin, Erythromycin	Hemmung des Metabolismus von Midazolam über CYP3A4-Inhibition. Deutlich verstärkte und verlängerte Wirkung ist möglich.	Kombination vermeiden. Azithromycin oder alternative Benzodiazepine sind je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam und Temazepam.
Diltiazem, Verapamil	Hemmung des Metabolismus von Midazolam über CYP3A4-Inhibition. Deutlich verstärkte und verlängerte Wirkung ist möglich.	Kombination vermeiden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich ist, sollte die Midazolam-Dosis gesenkt werden um eine Übersedierung zu vermeiden. Alternative Benzodiazepine sind je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam und Temazepam.
Clobazam, Carbamazepin, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital, Lumacaftor	Steigerung des Metabolismus von Midazolam über CYP3A4-Induktion. Eine verminderte Wirkung sowie Therapieversagen sind möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination nicht vermieden werden kann, die Midazolam Dosis eventuell steigern oder auf alternative Benzodiazepine wie Oxazepam, Lorazepam oder Temazepam ausweichen. Monitoring der sedativen Effekte.
Ivacaftor, Nilotinib, Imatinib, HCV-Protease-Inhibitoren (Simeprevir, Telaprevir, Boceprevir), Ritonavir	Hemmung des Metabolismus von Midazolam über CYP3A4-Inhibition. Deutlich verstärkte und verlängerte Wirkung ist möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination nicht vermieden werden kann, Midazolam Dosis geringer wählen oder auf alternative Benzodiazepine wie Lorazepam ausweichen. Monitoring der sedativen Effekte.
Clozapin	Grund unbekannt. In seltenen Einzelfällen Blutdruckabfall, plötzliche Bewusstlosigkeit, Atemdepression, Atemstillstand und Herzstillstand aufgetreten.	Falls Symptome einer Toxizität auftreten (z. B. deutliche Sedierung, Schwindel, Ataxie, Schwäche), erwägen Sie, die Kombinationsbehandlung zu beenden.
Opioide	Sedative Midazolam- und Morphineffekte sind additiv (nicht synergistisch) und können zu tiefer Sedierung führen. Die analgetischen Effekte von Morphin können verstärkt sein, wodurch geringere Opioiddosen ausreichend sind.	Indikation kritisch überdenken und ggf. niedrige Benzodiazepin- bzw. Opioiddosis wählen. Behandlungsdauer so kurz als möglich.
Propofol	Propofol senkt die Clearance von Midazolam und verlängert die Halbwertszeit. Die sedativen Effekte von Midazolam werden durch Propofol verstärkt. Umgekehrt senkt eine Midazolam-Vorbehandlung den Propofol-Dosisbedarf.	In dieser Kombination sollten niedrigere Midazolam- bzw. Propofoldosierungen gewählt und die sedierenden Effekte eng überwacht werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Aldehyde und Derivate
	Chloralhydrat	N05CC01

Benzodiazepin-Derivate
	Nitrazepam Mogadon®	N05CD02

Melatoninrezeptoragonisten
	Melatonin Circadin®, Slenyto®, Mellozzan®	N05CH01

Andere Hypnotika und Sedativa
	Dexmedetomidin Dexdor®, diverse Generika	N05CM18

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
2. D.A. van Waardenburg, et al, Richtlijn epileptisch aanvallen/ status epilepticus > 1 maand., www.nvk.nl, 2013
3. Smit LS et al, Richtlijnen voor behandeling van neonatale epileptische aanvallen [Leitlinie zur Behandlung von neonatalen epileptischen Anfällen], Nederlands Vlaamse Werkgroep Neonatale Neurologie van de sectie Neonatologie van de NVK en van de Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie, Neue überarbeitete Version Juni 2015
4. Kamps WA et al, Werkboek ondersteunende behandeling kinderoncologie [Arbeitsbuch Supportive Therapie in der Kinderonkologie], VU Uitgeverij, 2005
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Änderungsverzeichnis

• 10 Februar 2021 09:17: Neue Monographie "Midazolam"