Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Tobramycin wird beinahe überwiegend über glomeruläre Filtration in den Nieren ausgeschieden. (SmPC Gernebcin)

Die Eliminationshalbwertszeit bei Neugeborenen (insbesondere Frühgeborenen) ist verlängert. Dies ist auf das größere Verteilungsvolumen und die geringere Clearance von Tobramycin in dieser Altersgruppe zurückzuführen. Die durchschnittlichen Halbwertszeiten für die verschiedenen Altersklassen sind Folgende: Neugeborene < 1 Woche, < 2 kg: 8-11 h.
Neugeborene < 1 Woche, > 2 kg: 5-6 h.
Neugeborene 1 – 4 Wochen, > 2 kg: 4 h.
Kinder ab 6 Wochen: 1,5-3 h
Andere pharmakokinetische Parameter:

GA(Wo)	n	KG (g)	Dosis	Cl (ml/min/kg)	Vd (l/kg)
28±2	8	805±105	2,5 mg/kg/18 h oder 1d3mg/kg	0,69±0,10	0,59±0,01
29-31	6	1000-1300	2,5 mg/kg alle 12 oder 18 h	0,72-1,19	0,74-0,94
GA unbekannt	8	3470±380	5 mg/kg (IM)	4,9±2,5 ml/min	0,49±2,5

 

 

 

 

Die Pharmakokinetik von Neugeborenen unter ECMO Therapie, die Gentamicin erhalten ist gut untersucht (Buck 2003, Moffett 2018). Zur Anwendung von Tobramycin unter ECMO liegen nur Daten aus einem Tierversuch vor (Moller 1992). Das Vd ist unter ECMO-Therapie erhöht (von 0,3 l/kg auf 0,5 l/kg) und die t1/2 verlängert (von 1,8 h auf 2,7 h). Diese Veränderungen entsprechen den Daten von Gentamicin.

Inhalation:

Aus der Studie von Geller et al. an Kindern über 6 Jahren geht hervor, dass der Serumspiegel 1 h nach der Inhalation einer einmaligen Dosis von 300 mg ca. 0,95 microg./ml beträgt. Nach 20 Wochen Therapie betrug der durchschnittliche Serumspiegel von Tobramycin 1 h nach der Verabreichung 1,05 microg./ml. Die Bioverfügbarkeit betrug ca. 11,7%.

Bei Kindern <6 Jahren betrug der Serumspiegel 1 h nach der Inhalation von 300 mg Tobramycin ca. 0,6 microg./ml (Rosenfeld et al.).

Elimination: mit dem Urin (systemisch resorbiertes Tobramycin) und wahrscheinlich mit dem Sputum ausgehustet (nicht resorbiertes Tobramycin).

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Sepsis und schwere Infektionen
  • Intravenös
    
    • ≥1 Woche: On-label
      • >1 Woche und ≤12 Jahre: <6 mg/kg/Tag: Off-label
        >12 Jahre: >5 mg/kg/Tag: Off-label
• Infektionen bei cystischer Fibrose
  • Intravenös
    
    • ≥1 Woche: On-label
      • >10 mg/kg/Tag: Off-label

• Infektionen bei cystischer Fibrose

  • Inhalativ

    • ≥6 Jahre: On-label

• Pulmonale Pseudomonas-Infektionen bei Patienten ohne cystische Fibrose

  • Inhalativ

    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Sepsis und schwere Infektionen

Intravenös Frühgeborene Postnatales Alter 0 Tage bis 7 Tage [3] [7] [14] Schwangerschaftsdauer < 32 Wochen: 4 mg/kg/48 h in 1 Dosis Schwangerschaftsdauer 32-37 Wochen: 4 mg/kg/36 h in 1 Dosis Intravenöse Verabreichung über 20-60 Minuten. Dosierung je nach Plasmakonzentration anpassen. Frühgeborene Postnatales Alter 1 Woche bis 4 Wochen [3] [7] [14] 4 mg/kg/Tag in 1 Dosis Intravenöse Verabreichung in 20-60 Minuten. Dosierung je nach Plasmakonzentration anpassen Neugeborene [3] [7] [14] 4 mg/kg/Tag in 1 Dosis Intravenöse Verabreichung in 20-60 Minuten. Dosierung je nach Plasmakonzentration anpassen. 1 Monat bis 18 Jahre [11] 5 - 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis Intravenöse Verabreichung in 20-60 Minuten. Dosierung je nach Plasmakonzentration anpassen.

Infektionen bei cystischer Fibrose

Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [2] [4] [5] [6] [8] [9] [10] 10 - 15 mg/kg/Tag in 1 Dosis Intravenöse Verabreichung in 20-60 Minuten. Dosis je nach Plasmakonzentration anpassen. Inhalativ Lösung für einen Vernebler 6 Monate bis 18 Jahre [15] [16] [19] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [33] [38] 1 Ampulle Vernebler-Lösung (TOBI, Bramitob, Tobramycin Aristo: 300 mg/Ampulle; Vantobra: 170 mg/Ampulle) 2 x pro Tag Behandlungsdauer: Einem Behandlungszyklus mit Tobramycin Inhalationslösung für 28 Tage muss ein behandlungsfreies Intervall von 28 Tagen folgen. Nach dem ersten Zyklus Sputumkultur zur Kontrolle, ob die Eradikationstherapie erfolgreich war. Falls nicht, Zyklus wiederholen. Anwendungshinweis: Das Intervall zwischen 2 Dosen sollte 12 h und darf nicht weniger als 6 h betragen Bei mehreren respiratorischen Behandlungen sind diese in folgender Reihenfolge durchzuführen: Bronchodilatator, Mukolytikum, Sputum-Expektoration, andere Inhalationsmedikamente und zuletzt Tobramycin-Verneblerlösung oder Inhalationspulver verabreichen. Inhalationspulver 6 Jahre bis 18 Jahre [20] (nur für chronische Infektionen) 224 mg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Einem Behandlungszyklus mit Tobramycin Inhalationspulver für 28 Tage muss ein behandlungsfreies Intervall von 28 Tagen folgen. Anwendungshinweis: Das Intervall zwischen 2 Dosen sollte 12 h und darf nicht weniger als 6 h betragen. Bei mehreren respiratorischen Behandlungen sind diese in folgender Reihenfolge durchzuführen: Bronchodilatator, Mukolytikum, Sputum-Expektoration, andere Inhalationsmedikamente und zuletzt Tobramycin-Verneblerlösung oder Inhalationspulver verabreichen.

Pulmonale Pseudomonas-Infektionen bei Patienten ohne cystische Fibrose
Inhalativ 1 Monat bis 18 Jahre [17] [18] Aufgrund der sehr beschränkten Daten liegt keine Dosierungsempfehlung vor. Es gibt Hinweise, dass die Verneblung von Tobramycin (2 Dosen pro Tag á 80 bis 300 mg) bei nicht CF-Patienten zu einer höheren systemischen Aufnahme und Nierenfunktionsstörungen führt. Eine zeitnahe Spiegelbestimmung soll durchgeführt werden.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

1. Dosis: keine Dosisanpassung, danach Dosis je nach Spiegel anpassen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

1. Dosis: keine Dosisanpassung, danach Dosis je nach Spiegel anpassen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

1. Dosis: keine Dosisanpassung, danach Dosis je nach Spiegel anpassen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Es kann keine allgemeingültige Empfehlung gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Intravenös:

Nephro- und Ototoxizität, Schwindel, Muskelschwäche oder Unterdrückung der Atmung durch Störung der neuromuskulären Transmission, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen

Inhalativ:

Stimmungsschwankungen, Heiserkeit, Tinnitus, Bronchospasmen, zugenommener Husten, zugenommenes Sputum, Sputumverfärbung, Dyspnoe, Pharyngitis. Nephrotoxizität und Ototoxizität (Verlust hoher Töne), insbesondere bei Kleinkindern (Guy 2010).

Bei Inhalation der Hartkapseln tritt gegenüber der Lösung zur Inhalation häufiger Husten auf, von dem Kinder bis 13 Jahre stärker betroffen sind. Der Husten wurde nicht mit Bronchospasmen in Verbindung gebracht (SmPC).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Intravenös:

Eosinophilie, cochleare und vestibuläre Schädigung (bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion), Thrombophlebitis, Einschränkung der Nierenfunktion (bei bereits niereninsuffizienten Patienten), Schmerzen und lokale Reaktionen an der Einstichstelle, Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase.

Inhalativ:

Lösung zur Inhalation:

Laryngitis, Tinnitus, Lungenfunktionsstörung, Rhinitis, Stimmstörung, verfärbtes Sputum, Myalgie, Unwohlsein, verschlechterte Lungenfunktionsprüfung

Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation:

Gehörverlust, Tinnitus, Hämoptyse, Epistaxis, Dyspnoe, Dysphonie, Husten (mit oder ohne Auswurf), Pfeifendes Atmen, Rasselgeräusche, Beschwerden im Brustkorb, Nasenverstopfung, Bronchospasmus, Aphonie, Oropharyngealschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Rachenreizung, Übelkeit, Geschmacksstörung, Hautausschlag, muskuloskelettale Brustschmerzen, Fieber

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Intravenös:

• Myasthenia gravis
• Überempfindlichkeit gegen Aminoglykoside
• Natriummetabisulfit-hältige Präparate sind kontraindiziert bei Bronchialasthmatikern mit Sulfit-Überempfindlichkeit

Inhalativ:

• Überempfindlichkeit gegen Aminoglykoside

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei intravenöser Anwendung:

Die Dosierung sollte mithilfe der gemessenen Serumkonzentrationen bestimmt werden. Zur Berechnung der Dosierungsempfehlung werden zwei Spiegel abgenommen: Ein Spiegel kurz nach Therapiebeginn und ein Spiegel bei der Hälfte der Zeit oder kurz vor der nächsten Verabreichung. Bei Hämodialyse wird empfohlen, sofern praktisch möglich, einen Spitzen-Spiegel vor und nach der Dialyse abzunehmen, um die Clearance während der Dialyse zu bestimmen.
Zu kontrollierende Spiegel:
- wöchentlich bei gleichbleibender Nierenfunktion
- mindestens zwei Mal pro Woche bei variierender Nierenfunktion, Intensivpatient*innen, septischen Patient*innen, Dialysepatient*innen und Neugeborenen.

Vorsicht bei pädiatrischen Patient*innen während einer ECMO-Therapie: Die Pharmakokinetik von Aminoglykosiden kann verändert sein (Moller 1992, Buck 2003, Moffett 2018).

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 7 bis 10 Tage. Bei persistierenden und komplizierten Infektionen kann eine längere Behandlung erforderlich sein. Aufgrund der nephrotoxischen und ototoxischen Wirkungen sollten die Nieren-, Hör- und Vestibularfunktionen sorgfältig kontrolliert werden. Im Allgemeinen ist die Nephrotoxizität bei einmal täglicher Gabe geringer als bei mehreren Dosen pro Tag. Die Nephrotoxizität äußert sich in einer Schädigung der proximalen Tubuli; treten diesbezügliche Symptome auf, ist die Dosis anzupassen oder die Verabreichung abzusetzen. Bei Nierenfunktionsstörungen muss bei der Dosierung auf der Grundlage der Kreatinin-Clearance auch die gelegentlich schlechte Korrelation zwischen Elimination und Kreatininclearance berücksichtigt werden.
Vorsicht ist geboten bei Patient*innen mit Störungen der neuromuskulären Erregungsübertragung oder bei der Verwendung von Anästhetika und/oder neuromuskulären Blockern. Überwacht werden müssen auch Calcium, Magnesium und Natrium im Serum.

Bei inhalativer Anwendung:

Vorsicht ist geboten bei Patient*innen, bei denen Nieren-, Gehör-, Gleichgewichts- oder neuromuskuläre Transmissionsstörungen oder schwere aktive Hämoptysis bekannt sind oder ein diesbezüglicher Verdacht besteht. Bei Inhalation wird empfohlen die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn und jeweils nach 6 vollständigen Zyklen zu kontrollieren. Wenn Tinnitus auftritt und/oder bei Patient*innen aufgrund einer früheren, langen systemischen Aminoglykosid-Behandlung ein bekanntes Risiko besteht, muss eine auditive Untersuchung erwogen werden.
Anzeichen von Bronchospasmen können auf eine allergische Reaktion hindeuten. Besteht der Verdacht einer allergischen Reaktion, ist die Behandlung mit Tobramycin zu beenden. Gelegentlich kann die Verabreichung von Bronchodilatatoren vor der Tobramycin-Inhalation Beschwerden durch Bronchospasmen lindern.

Die zugelassenen Vernebler / Inhalatoren sind den entsprechenden Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Intravenös:

• Tobramycin sollte bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler, auditorischer, vestibulärer oder neuromuskulärer Dysfunktion oder mit aktiver, schwerer Hämoptysis mit Vorsicht eingesetzt werden.
• Tobramycin sollte bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des achten Hirnnervs (z. B. Innenohrschwerhörigkeit) nur bei lebensbedrohlichen Infektionen angewendet werden. Soweit möglich sollten fortlaufend audiometrische Kontrollen erfolgen, insbesondere bei Hochrisikopatienten.
• Nieren- und Hirnnervenfunktion sollten bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder Verdacht auf eine solche Störung engmaschig überwacht werden. Das gilt auch für Patienten, deren Nierenfunktion anfangs unauffällig ist, die aber unter der Therapie Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung entwickeln. Das Vorliegen einer Beeinträchtigung der renalen, vestibulären und/oder auditorischen Funktion erfordert das Absetzen des Arzneimittels oder eine Dosisanpassung.
• Wann immer möglich sollte die Serumkonzentration von Tobramycin überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Talspiegel von mehr als 2 μg/ml deuten auf eine Akkumulation im Gewebe hin und müssen durch eine Dosisverminderung oder eine Verlängerung der Dosierungsintervalle vermieden werden. Spitzenspiegel von mehr als 12 μg/ml bei Mehrfachdosierung über einen längeren Zeitraum können Toxizitäterscheinungen hervorrufen und
  sind zu vermeiden. Bei täglicher Einmalgabe können höhere Spitzenspiegel erreicht werden. Die Talspiegel bei täglicher Einmalgabe sollten 1 μg/ml nicht überschreiten.
• Der Urin ist auf vermehrte Ausscheidung von Proteinen, Zellen und Harnzylindern zu untersuchen. Kreatinin-Serumspiegel und Kreatinin-Clearance sollten regelmäßig bestimmt werden. Die Serumspiegel von Calcium, Magnesium, Natrium und Kalium sollten überwacht werden. In Einzelfällen ist über ein Pseudo-Bartter-Syndrom berichtet worden.
• Bei Patienten mit schweren Verbrennungen kann die Pharmakokinetik der Aminoglykoside verändert sein (verminderte Serumspiegel). Es ist daher wichtig die Serumkonzentration zu überwachen.
• Es ist wichtig, dass Patienten, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, viel Flüssigkeit zu sich nehmen.
• Aminoglykoside können bei Applikation als Spülung oder bei topischer Behandlung in beträchtlicher Menge von Körperoberflächen resorbiert werden und dadurch Neuro- oder Nephrotoxizität verursachen. Diese Resorption ist bei gleichzeitiger systemischer Gabe zur Berechnung der Gesamtdosis zu berücksichtigen.

Inhalativ:

• Tobramycin wirkt ototoxisch (sowohl auditorisch als auch vestibulär). Vorsicht bei Auftreten von Tinnitus, Vertigo, Ataxie oder Schwindel während der Behandlung. Bei bekannter oder vermuteter auditorischer oder vestibulärer Dysfunktion in der Vorgeschichte ist Tobramycin mit Vorsicht einzusetzen und der Serumspiegel zu überwachen. Bei Patienten mit einem Prädispositionsrisiko aufgrund einer vorangegangenen, längeren systemischen Aminoglykosid-Therapie kann es notwendig sein, vor der Einleitung der Therapie eine audiologische Untersuchung in Betracht zu ziehen.
• Bei bekannter oder vermuteter renaler Dysfunktion in der Anamnese soll der Serumspiegel von Tobramycin überwacht werden. Nephrotoxizität wurde bei parenteraler Gabe von Tobramycin beobachtet, nicht jedoch bei inhalativer. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion zu Behandlungsbeginn und nach 6 vollständigen Therapiezyklen zu bestimmen.
• Bronchospasmen können auftreten. Die erste Dosis soll daher nur unter Aufsicht eines Arztes (nach Verwendung eines Bronchodilatators, sofern im Therapieregimen des Patienten) inhaliert werden. Vor und nach der Inhalation wird die FEV1 bestimmt. Wenn bei einem Patienten, der keinen Bronchodilatator zuvor erhalten hat, ein Bronchospasmus auftritt, muss der Test bei anderer Gelegenheit mit Anwendung eines solchen wiederholt werden. Falls trotz Bronchodilatator-Therapie ein Bronchospasmus auftritt, kann dies auf eine allergische Reaktion hindeuten. Bei Verdacht auf eine allergische Reaktion ist Tobramycin abzusetzen.
• Vorsicht bei Patienten mit neuromuskulären Störungen wie Myasthenia gravis. Aminoglykoside wirken potentiell Curare-ähnlich.
• In klinischen Studien zeigten manche Patienten, die mit inhalativem Tobramycin behandelt wurden, eine Erhöhung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Aminoglykosiden bei getesteten P.-aeruginosa-Isolaten. Dieser Effekt war größtenteils in den Therapiepausen reversibel.
• Die Blutentnahme zur Spiegelbestimmung muss mittels Venenpunktion und nicht über Stechen der Fingerkuppe erfolgen.
• Vorsicht bei schwerer Hämoptyse, da die Inhalation von Tobramycin den Hustenreflex auslösen kann.
• Die jeweils zugelassenen Vernebler / Inhalatoren sind den entsprechenden Fachinformationen zu entnehmen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

• Erhöhtes Nebenwirkungsrisiko in Kombination mit anderen oto- und nephrotoxischen Substanzen (z.B. Vancomycin, Furosemid, Cisplatin, Ciclosporin, Methoxyfluran). Bei Cisplatin-haltigen Präparaten ist zu erwarten, dass sie die Nephrotoxizität von Tobramycin noch 3 – 4 Wochen nach Verabreichung verstärken.
• Synergistische Effekte sind in Kombination mit bestimmten Antibiotika (z.B. Beta-Laktamen) möglich.
• Intravenös angewendete Diuretika können die Toxizität von Aminoglykosiden durch Veränderung der Serum- und Gewebespiegel des Antibiotikums erhöhen

Antibiotika-Wechselwirkungen allgemein:

• Antibiotika können die Immunantwort auf bakterielle Lebendimpfstoffe reduzieren (z.B. Vivotif^®: 3 Tage vor und nach Antibiotikatherapie sollte Vivotif^® nicht angewendet werden, bei Antibiotika mit Langzeitwirkung, z.b. Azithromycin, muss ein längerer Abstand eingehalten werden)
• Aminoglykoside und Beta-Laktame können durch chemische Reaktion inaktive Amide bilden. Deshalb dürfen sie nicht über denselben Infusionszugang verabreicht werden.
• Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten kann beeinflusst werden. Eine Kontrolle der Gerinnungsparameter (INR) wird empfohlen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Andere Aminoglykoside
	Amikacin	J01GB06
	Gentamicin Refobacin®, Generika	J01GB03

Referenzen

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Änderungsverzeichnis

• 03 April 2023 13:14: Die maximale Behandlungsdauer wurde auf Grundlage der SmPC aus den Dosierungsempfehlungen entfernt.
• 20 Februar 2020 14:05: Neue Monographie "Tobramycin - parenteral"