Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren:

• Fieber und Schmerzen
  • Oral
    • <3 Monate oder <5 kg: Off-label
    • ≥3 Monate und ≥5 kg: On-label
  • Rektal
    • <3 Monate oder <6 kg: Off-label
    • ≥3 Monate und ≥6 kg: On-label
  • Intravenös
    • Off-label
• Indikation: Prävention und Behandlung akuter Schmerzen/postoperativer Schmerzen
  • Oral
    • Prophylaktisch
      • Off-label
    • Therapeutisch
      • <3 Monate oder <5 kg oder <20 mg/kg/Tag: Off-label
      • ≥3 Monate und ≥5 kg: On-label
• Indikation: Schmerzen, Entzündungsaktivität und Fieber bei Juveniler Idiopathischer Arthritis (JIA)
  • Oral
    • <12 Jahre: Off-label
    • ≥12 Jahre: On-label
• Migräneanfall
  • Oral
    • <20 kg: Off-label
    • ≥20 kg: On-label
• Verschluss des Ductus arteriosus
  • Intravenös
    • Frühgeborene <34 SSW: On-label
    • Frühgeborene ≥34 SSW: Off-label
      • >10 mg/kg Initialdosis und >5 mg/kg Erhaltungsdosis: Off-label
  • Oral
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation

Verfügbare Darreichungsformen und Stärken

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Für die intravenöse Verabreichung bei Frühgeborenen liegen die folgenden pharmakokinetischen Parameter vor: (Aranda, J. V. et al 1997, Hirt, D. et al 2008, Van Overmeire, B. et al 2001)

	PNA 0-3 h (n=21)	PNA 3 Tage (n=93)	PNA 5 Tage (n=93)
Cmax (mg/l)	1 Dosis (10 mg/kg): 180.6 ± 11.1	1 Dosis (10 mg/kg): 33.3-43.5	3 Dosen (10-5-5 mg/kg): 28.4-42.4
t½ (h)	30.5 ± 4.2	42.2-43.1	19.7-26.8
Cl (ml/h/kg)	2.1 ± 0.3	9.5 ± 6.8	10.8 ± 6.5
Vd (ml/kg)	62.1 ± 3.9	357 ± 121	349 ± 152

PNA= Postnatales Alter

Für die orale Verabreichung bei Frühgeborenen liegen die folgenden pharmakokinetischen Parameter vor: (Barzilay, B. et al 2012, Sangtawesin, V. et al 2006, Sharma, P.K. et al 2003)

Cmax (10 mg/kg)	n=55	20.1-31.8 mg/l
Tmax	n=55	3-17 h
t½	n=20	15.7 ± 3.8 h
Vd	n=22	313 ml/kg

Dosierungen

Fieber und Schmerzen; migräneartige Kopfschmerzen
Oral 3 Monate bis 12 Jahre [17] [18] 7 - 10 mg/kg/Dosis, bei Bedarf max. 3x täglich. 12 Jahre bis 18 Jahre [17] [21] 200 - 400 mg/Dosis, bei Bedarf max. 6x täglich, max: 1.200 mg/Tag. Rektal 3 Monate bis 12 Jahre [3] [19] 7 - 10 mg/kg/Dosis, bei Bedarf max. 3 x täglich.

Prävention und Behandlung akuter Schmerzen/postoperativer Schmerzen
Oral ≥ 3 Monate 15 mg/kg/Tag in 3 Dosen , max: 2.400 mg/Tag.

Schmerzen, Fieber und Entzündungsaktivität bei Juveniler Idiopathischer Arthritis (JIA)
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [6] [20] 30 mg/kg/Tag in 3 Dosen , max: 2.400 mg/Tag.

Verschluss des Ductus arteriosus

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [10] [15] Postnatales Alter <72 Stunden Tag 1: 10 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Tag 2: 5 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Tag 3: 5 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Postnatales Alter 72 - 108 Stunden Tag 1: 14 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Tag 2: 7 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Tag 3: 7 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Postnatales Alter ≥ 108 Stunden Tag 1: 18 mg / kg Geburtsgewicht * in 1 Dosis Tag 2: 9 mg / kg Geburtsgewicht * in 1 Dosis Tag 3: 9 mg / kg Geburtsgewicht * in 1 Dosis * Wenn das aktuelle Gewicht bereits höher als das Geburtsgewicht ist, sollte die Dosierung basierend auf dem aktuellen Gewicht berechnet werden. Wenn sich der Ductus arteriosus nach dem 1. Zyklus noch nicht geschlossen oder wieder geöffnet hat, kann ein 2. Zyklus angeschlossen werden. Je nach klinischem Befund können: entweder direkt im Anschluss 3 weitere Erhaltungsdosen oder nach 48 Stunden eine Ladungsdosis und 2 weitere Erhaltungsdosen verabreicht werden. In beiden Fällen muss die Dosis jeweils an das aktuelle postnatale Alter angepasst werden. Oral Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [10] [11] [12] [13] [15] Postnatales Alter <72 Stunden Tag 1: 10 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Tag 2: 5 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Tag 3: 5 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Postnatales Alter 72-108 Stunden Tag 1: 14 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Tag 2: 7 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Tag 3: 7 mg / kg Geburtsgewicht in 1 Dosis Postnatales Alter ≥ 108 Stunden Tag 1: 18 mg / kg Geburtsgewicht * in 1 Dosis Tag 2: 9 mg / kg Geburtsgewicht * in 1 Dosis Tag 3: 9 mg / kg Geburtsgewicht * in 1 Dosis   * Wenn das aktuelle Gewicht bereits höher als das Geburtsgewicht ist, sollte die Dosierung basierend auf dem aktuellen Gewicht berechnet werden. Wenn sich der Ductus arteriosus nach dem 1. Zyklus noch nicht geschlossen oder wieder geöffnet hat, kann ein 2. Zyklus angeschlossen werden. Je nach klinischem Befund können: entweder direkt im Anschluss 3 weitere Erhaltungsdosen oder nach 48 Stunden eine Ladungsdosis und 2 weitere Erhaltungsdosen verabreicht werden. In beiden Fällen muss die Dosis jeweils an das aktuelle postnatale Alter angepasst werden.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Es sollte abgewogen werden, ob die Anwendung von NSAID gerechtfertigt ist.
Falls Ibuprofen bei Kindern mit Risikofaktoren verschrieben wird: Nierenfunktion vor sowie innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn überprüfen.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Es sollte abgewogen werden, ob die Anwendung von NSAID gerechtfertigt ist.
Falls Ibuprofen bei Kindern mit Risikofaktoren verschrieben wird: Nierenfunktion vor sowie innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn überprüfen.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Es sollte abgewogen werden, ob die Anwendung von NSAID gerechtfertigt ist.
Falls Ibuprofen bei Kindern mit Risikofaktoren verschrieben wird: Nierenfunktion vor sowie innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn überprüfen.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Allgemeine Hinweise können nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Risikofaktoren sind: Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, chronische Nierenerkrankung; Ursachen, die zu Dehydration führen (z.B. Sommerhitze); Verwendung anderer Medikamente, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, wie Diuretika oder RAAS-Hemmer.

NSAIDs (einschließlich COX-2-Hemmer) können ein akutes Nierenversagen verursachen, indem sie die Nierenperfusion verringern (durch Hypovolämie). Im Normalfall wird eine rapide Verminderung der Nierenperfusion durch eine Erhöhung der renalen Prostaglandinsynthese verhindert. NSAIDs stören diesen Kompensationsmechanismus. Eine verminderte Nierendurchblutung führt zudem zu Wasser- und Salzretention, was wiederum eine Verschlechterung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz nach sich zieht.

Bei Dialyse

Hämodialyse / kontinuierliche veno-venöse Hämodialyse / Hämofiltration:
• Nierenrestfunktion (Urinproduktion) vorhanden: Nicht anwenden, um die Nierenrestfunktion zu erhalten.
• Nierenrestfunktion (Urinproduktion) NICHT vorhanden: Eine Vermeidung der Anwendung ist nicht erforderlich.

Dialysepatienten haben ein höheres Blutungsrisiko, wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer abnormalen Plättchenfunktion. Durch den Einsatz von niedermolekularen Heparinen zu Beginn der Hämodialyse, um eine Koagulation im extrakorporalen Kreislauf zu verhindern, kann das Blutungsrisiko erhöht sein.

• MUSKEL- UND SKELETTSYSTEM
• ANTIPHLOGISTIKA UND ANTIRHEUMATIKA

NICHTSTEROIDALE ANTIPHLOGISTIKA UND ANTIRHEUMATIKA

Essigsäure-Derivate und verwandte Substanzen
	Diclofenac Voltaren®, diverse Generika	M01AB05

Propionsäure-Derivate
	Dexibuprofen Seractil®, diverse Generika	M01AE14
	Naproxen Aleve®, Proxen®, diverse Generika	M01AE02

Fenamate
	Mefenaminsäure Parkemed®, diverse Generika	M01AG01

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Parenterale Anwendung (Frühgeborene):
Sehr häufig (>10 %): Neutropenie, Thrombozytopenie, erhöhtes Serumkreatinin, erniedrigter Natriumspiegel, bronchopulmonale Dysplasie

Häufig (1 - 10 %): intraventrikuläre Blutungen, periventrikuläre Leukomalazie, Lungenblutung, nekrotisierende Enterokolitis, Darmperforation, Oligurie, Flüssigkeitsretention, Hämaturie

Gelegentlich (0,1 - 1 %): Hypoxämie, gastrointestinale Blutungen, akutes Nierenversagen

Darüber hinaus wurde berichtet: pulmonale Hypertonie

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Gastrointestinale Beschwerden wie Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Flatulenz, Obstipation, Sodbrennen, Erbrechen und geringfügige Blutverluste im Magen-, Darm-Trakt, die in Ausnahmefällen eine Anämie verursachen können, Kopfschmerzen, Somnolenz, Schwindel, Müdigkeit, Erregung, Benommenheit, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Gastrointestinale Ulzera (evtl. mit Blutung oder Perforation), okkulter Blutverlust (evtl. mit Anämisierung), Meläna, Hämatemesis, ulzerierende Stomatitis, Kolitis, Exazerbation einer entzündlichen Darmerkrankung, Komplikationen von Kolondivertikeln (Perforation, Fistel)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Intravenöse Verabreichung (Pedea Injektionslösung):

• Lebensbedrohliche Infektionen
• Aktive Blutungen, insbesondere intrakranielle oder gastrointestinale Blutungen
• Thrombozytopenie (<50 x 10⁹/l) oder Gerinnungsstörungen
• Schwere Niereninsuffizienz
• Angeborene Herzkrankheiten, bei denen der Ductus arteriosus für einen zufriedenstellenden Lungen- oder systemischen Blutfluss offen bleiben muss (z. B. schwere Fallot-Tetralogie, schwere Aortenkoarktation)
• Bekannte oder vermutete nekrotisierende Enterokolitis

Orale Verabreichung: bei Windpocken nicht an Kinder mit Schmerzen und Fieber aufgrund des erhöhten Risikos schwerer dermatologischer Komplikationen verabreichen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese (z.B. Bronchospasmus, Asthma, Rhinitis, Angioödem oder Urtikaria) im Zusammenhang mit Acetylsalicylsäure, Ibuprofen oder anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika
• Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, schwerer Niereninsuffizienz oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV); Gastrointestinale Blutung oder Perforation in der Anamnese, bedingt durch vorangegangene NSAR-Therapie; aktive peptische Ulzera oder Blutungen oder rezidivierende peptische Ulzera oder Blutungen in der Anamnese (zwei oder mehr Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung); zerebrovaskuläre oder andere aktive Blutungen
• Hämatologische Erkrankungen (z.B. Hämatopoesestörungen, hämorrhagische Diathese)
• Schwere Dehydratation, hervorgerufen durch Erbrechen, Durchfall oder unzureichende Flüssigkeitsaufnahme
• Im letzten Schwangerschaftsdrittel

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Die Anwendung von Ibuprofen bei Neugeborenen geht mit einer Verringerung der glomerulären Filtration einher. Dies führt zu einer langsameren Ausscheidung von Medikamenten, die von der renalen Clearance abhängig sind.

Bei dehydrierten Kindern und Jugendlichen besteht das Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Wenn >5 Monate alte Kinder Ibuprofen im häuslichen Umfeld länger als 3 Tage benötigen oder wenn deren Symptome sich verschlechtern, sollte ein Arzt konsultiert werden. Bei Kindern, die 3 - 5 Monate alt sind, sollte ärztlicher Rat eingeholt werden, wenn sich die Symptome verschlechtern oder wenn diese mehr als 24 Stunden andauern.

In Ausnahmefällen können Varizellen zu schwerwiegenden infektiösen Komplikationen der Haut und des Weichgewebes führen. Bisher kann nicht ausgeschlossen werden, dass NSAIDs zur Verschlimmerung dieser Infektionen beitragen. Es wird daher empfohlen, Ibuprofen bei Varizellen-Infektionen nicht zu verwenden.

Intravenöse Applikation (Pedea Injektionslösung):

Eine prophylaktische Anwendung darf, unabhängig vom Gestationsalter des Neugeborenen, nicht durchgeführt werden. Nicht anwenden bei Säuglingen mit deutlich erhöhter Bilirubinkonzentration. Bei der Anwendung an Frühgeborenen nach einer Schwangerschaft von weniger als 27 Wochen war die Wirksamkeit der empfohlenen Dosis begrenzt (Verschlussrate des Ductus arteriosus niedrig (33 – 50 %)).

Führen Sie vor der Verabreichung von Ibuprofen eine adäquate echokardiographische Untersuchung durch, um einen hämodynamisch signifikanten offenen Ductus arteriosus zu bestätigen und um pulmonalen Bluthochdruck und Ductus-abhängige Herzerkrankung auszuschließen.

Aufgrund einer möglichen Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Ibuprofen ist das Neugeborene auf Anzeichen von Blutungen zu beobachten.

Wenn eine Hypoxämie auftritt, ist der pulmonalarterielle Druck genau zu beobachten.

Tritt bei einer nachfolgenden Verabreichung Oligurie auf, ist abzuwarten, bis sich die Urinproduktion wieder normalisiert hat.

Ibuprofen kann die Anzeichen einer Infektion maskieren.

Ibuprofen wird hauptsächlich durch CYP2C8 und CYP2C9 metabolisiert. CYP2C-Polymorphismen haben keinen Einfluss auf die Funktion von Ibuprofen beim Schließen des Ductus arteriosus.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Vorsicht bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen aufgrund des erhöhten Risikos einer aseptischen Meningitis
• Vorsicht bei Patienten mit erheblichen Störungen des Porphyrin-Metabolismus
• Vorsicht bei hepatischer Dysfunktion sowie bei eingeschränkter Nierenfunktion
• Während einer längeren Anwendung ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte, der Nierenfunktion sowie des Blutbilds erforderlich.
• Vorsicht bei Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn).
• Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden im Zusammenhang mit NSAID berichtet. Das Risiko ist höher bei steigender Dosis sowie bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese. Für diese Patienten sowie bei Patienten die zeitgleich niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (oder andere Arzneimittel, die möglicherweise das gastrointestinale Risiko erhöhen) erhalten, muss eine Kombinationstherapie mit protektiven Substanzen wie Protonenpumpenhemmern in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte stets mit der niedrigsten möglichen Dosis begonnen werden.
• Vorsicht bei Hypertonie und/oder Herzinsuffizienz in der Anamnese, da im Zusammenhang mit NSAID-Therapie das Auftreten von Flüssigkeitsretention und Ödemen berichtet wurde. Vorsicht bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit, ischämischer Herzkrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung. Die Anwendung sollte nur nach sorgfältiger Abwägung erfolgen und hohe Dosen sollten vermieden werden.
• Eine sorgfältige Abwägung sollte auch vor Beginn einer Langzeitbehandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse stattfinden, insbesondere wenn hohe Dosen erforderlich sind.
• Die Anwendung besonders hoher Dosen ist möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert.
• Vorsicht direkt nach größeren chirurgischen Eingriffen.
• Vorsicht bei Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, da ein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen besteht. Diese können als Asthmaanfälle (sogenanntes Analgetika-Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria auftreten.
• Vorsicht bei allergischen Reaktionen auf andere Substanzen in der Anamnese, da ein erhöhtes Risiko besteht, auch auf Ibuprofen allergisch zu reagieren.
• Es wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, berichtet. Das höchste Risiko besteht zu Therapiebeginn.
• Bronchospasmen sind bei Patienten, die an Bronchialasthma oder allergischen Erkrankungen leiden, möglich.
• Sehr selten wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock) beobachtet.
• Ibuprofen kann eine reversible Hemmung der Thrombozytenaggregation bewirken.
• Analgetikakopfschmerz ist bei längerer Einnahme möglich.
• Gleichzeitiger Konsum von Alkohol kann bei Einnahme von NSAID die vom Wirkstoff hervorgerufenen Nebenwirkungen verstärken, insbesondere im Magen-Darm-Trakt und im Zentralnervensystem.
• Dauerhafte renale Läsionen mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika Nephropathie) sind bei gewohnheitsmäßiger Einnahme möglich. Ibuprofen kann auch bei Patienten ohne vorbestehende Nierenfunktionsstörung zur Retention von Natrium, Kalium und Flüssigkeit führen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

• Ibuprofen kann die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wechselwirkung nicht wahrscheinlich. Falls gelegentlich angewendet, sollte die Einnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure 2 Stunden vor Ibuprofen erfolgen. Die regelmäßige Kombination beider Substanzen sollte vermieden werden.
• Mögliche Erhöhung des Phenytoinspiegels im Serum durch Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung. Eine Überprüfung des Serum-Phenytoins ist in der Regel bei bestimmungsmäßigem Gebrauch (maximal 4 Tage) nicht erforderlich.
• Die Gabe von CYP2C9-Hemmern wie Fluconazol oder Voriconazol kann den Ibuprofen-Plasmaspiegel erhöhen.
• Da Ibuprofen möglicherweise die Clearance von Aminoglykosiden verringert, kann sich das Risiko der Nephrotoxizität und Ototoxizität bei gleichzeitiger Gabe erhöhen.

NSAID allgemein

• Die Wirkung von Diuretika, Betablockern und RAAS-Hemmern kann durch Salz- und Wasserretention abgeschwächt werden. Die Kombination sollte mit Vorsicht erfolgen. Aufgrund dieses Effekts kann sich eine Herzinsuffizienz manifestieren oder verschlimmern. Eine regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks, ausreichende Hydrierung sowie eine Kontrolle der Nierenfunktion werden bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen. Erhöhte Nephrotoxizität gemeinsam mit Diuretika, ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern. Erhöhtes Risiko einer Hyperkaliämie.
• Die gleichzeitige Gabe von anderen NSAID und/oder Antikoagulantien (u.a. DOAKs, Vitamin-K-Antagonisten, Clopidogrel, Ticlopidin, niedermolekulare Heparine, Heparin) erhöht das Blutungsrisiko.
• Die gleichzeitige Gabe von Glucocorticoiden erhöht das Ulzerations- und Blutungsrisiko.
• Die Kombination mit SSRI kann das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen.
• NSAID können die Clearance von Methotrexat reduzieren und so den Blutspiegel erhöhen. Vorsicht ist geboten, wenn NSAID 24 h vor oder nach Methotrexat gegeben werden.
• NSAID können den Lithium-Spiegel erhöhen.
• Die Wirkung von NSAID auf renale Prostaglandine kann die Nephrotoxizität von Ciclosporin und Tacrolimus verstärken.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Referenzen

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Änderungsverzeichnis

• 27 November 2020 13:47: Neue Monographie "Ibuprofen"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

Bei Überdosierung sind bei Kindern myoklonische Anfälle möglich (SmPC).