Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

t_1/2 (Enalaprilat) = 14-16 h (Studie an Kindern zwischen 1 Mo - 16 Jahren)
t_1/2 (Enalaprilat) = 11±5 h (Studie an Kindern unter 1 Jahr)

Enalaprilat nach einer Einzeldosis T_max = 4-8 h
Enalaprilat nach wiederholten Dosen T_max = 3-4 h
Enalapril T_max = 1 h

Aus einer Studie an 10 Kindern unter 1 Jahr geht hervor:
Kinder unter 20 Tagen wandeln Enalapril langsamer in Enalaprilat um. Die AUC pro Dosis, normalisiert pro kg oder Körperoberfläche, liegt im Gegensatz dazu um den Faktor 5-6 höher als bei Kindern über 20 Tagen. 

	Enalapril	Enalaprilat
Kinder mit DCM (dilatative Kardiomyopathie)
Tmax (Stunden)	1,7	4,6
Cmax (ng/mL/mg)	203	155
Kinder mit CHD (kongenitale Herzerkrankung)
Tmax (Stunden)	1,8	6,3
Cmax (ng/mL/mg)	274	178

(SmPC Aqumeldi)

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Arterielle Hypertonie/Proteinurie
  • Oral
    • Arterielle Hypertonie: On-label, <6 Jahre: Off-label
    • Proteinurie: Off-label
• Herzinsuffizienz
  • Oral
    • On-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Arterielle Hypertonie, Proteinurie

Oral Neugeborene [1] [2] [5] [7] Initialdosis: Enalaprilmaleat: 0,01 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Je nach Wirkung und Nebenwirkungen erhöhen auf 0,01 - 0,1 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Vorsicht ist geboten bei Neugeborenen, da diese sehr empfindlich auf dieses Medikament reagieren können. Cave: Hypotonie 1 Monat bis 18 Jahre und < 20 kg [1] [2] [3] [4] [8] [9] Enalaprilmaleat: 0,1 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 1 mg/kg/Tag. 1 Monat bis 18 Jahre und 20 bis 50 kg [1] [2] [3] [4] [6] [8] [9] [11] Initialdosis: Enalaprilmaleat: 0,1 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: 0,1 - 0,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 20 mg/Tag. 1 Monat bis 18 Jahre und ≥ 50 kg [1] [2] [3] [4] [6] [8] [9] [11] Initialdosis: Enalaprilmaleat: 0,1 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: 0,1 - 0,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 40 mg/Tag.

Herzinsuffizienz

Oral Neugeborene Neugeborene [10] Initial-/Testdosis: Enalaprilmaleat: 0,01-0,04 mg/kg/Dosis, max. 2 mg/Dosis. Der Blutdruck sollte während 1 bis 2 Stunden nach der Initialdosis in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Bei guter Verträglichkeit Therapie nach 8 Stunden fortsetzen: Erhaltungsdosis: 0,15 - 0,3 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Max: 20 mg/Tag. 1 Monat bis 18 Jahre [10] Initial-/Testdosis: Enalaprilmaleat: 0,01-0,04 mg/kg/Dosis, max. 2 mg/Dosis. Der Blutdruck sollte während 1 bis 2 Stunden nach der Initialdosis in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Bei guter Verträglichkeit Therapie nach 8 Stunden fortsetzen: Erhaltungsdosis: 0,15 - 0,3 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Max: 20 mg/Tag.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden
Danach je nach Wirkung auf die höchst mögliche verträgliche Dosis steigern. Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten sollen die Kreatinin- und Kaliumkonzentration innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach mindestens 1 x pro Jahr kontrolliert werden.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

25 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden
Danach je nach Wirkung auf die höchst mögliche verträgliche Dosis steigern. Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten sollen die Kreatinin- und Kaliumkonzentration innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach mindestens 1 x pro Jahr kontrolliert werden.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Es kann keine allgemeingültige Empfehlung gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

ACE-Hemmer senken den intraglomerulären Filtrationsdruck und reduzieren die Proteinurie, weshalb sie wahrscheinlich auf lange Sicht nephroprotektiv wirken. Aus diesem Grund wird die Dosis bei reduzierter Nierenfunktion häufig auf die höchst mögliche verträgliche Dosis titriert. Bei der Initialisierung eines ACE-Hemmers kann die Serum-Kreatinin-Konzentration infolge der Abnahme des intraglomerulären Filtrationsdrucks steigen.

Bei Dialyse

25% der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen zwei Verabreichungen: 12 Stunden. Danach je nach Wirksamkeit auf die höchst mögliche verträgliche Dosis steigern.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen bei Kindern waren Husten (5,7 %), Erbrechen (3,1 %), Mikroalbuminurie (3,1 %), Hyperkaliämie (2,9 %), Hypotonie (1,4 %) und orthostatischer Schwindel (1,2 %). (SmPC Aqumeldi)

Außerdem wurde über Geschmacksverlust, Exanthem und Leukopenie berichtet.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

Schwindel, verschwommenes Sehen, Husten, Übelkeit, Asthenie, Depression, Kopfschmerzen, Synkope, Geschmacksstörungen, Brustschmerz, Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Hypotonie (einschließlich orthostatischer Hypotonie), Dyspnoe, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Überempfindlichkeitsreaktionen, angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden berichtet, Müdigkeit, Hyperkaliämie, Anstieg von Serumkreatinin, Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer Anämie), Hypoglykämie, Verwirrtheitszustände, Nervosität, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Parästhesien, Tinnitus, Palpitationen, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult, vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei Patienten mit hohem Risiko, Flush, Rhinorrhö, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma, Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus, Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie, Muskelkrämpfe, Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Proteinurie, Unwohlsein, Fieber, Anstieg von Serumharnstoff, Hyponatriämie

Folgende ausgewählte UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Panzytopenie, Agranulozytose, Leberversagen, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythrodermie

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Es sind keine Daten über die Anwendung nach einer Nierentransplantation bekannt.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen einen anderen Angiotensin-converting-enzyme-(ACE) Hemmer
• Anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem, ausgelöst durch eine vorangegangene Therapie mit einem ACE-Hemmer
• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Nur bei ausreichender Hydratation verabreichen. Vorsicht bei der Kombination mit Diuretika. Auf Nierenfunktion und Kaliumspiegel achten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Eine symptomatische Hypotonie ist unter Enalapril bei unkomplizierter Hypertonie unwahrscheinlich. Sie ist eher wahrscheinlich bei Hypertonikern mit Volumenmangel unterschiedlicher Genese oder bei Herzinsuffizienz, insbesondere bei hochgradiger. Bei diesen Patienten und bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen ist besondere Vorsicht geboten.
• ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei kardiogenem Schock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.
• Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Enalapril der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden. Die Wahl der Erhaltungsdosis richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üblichen medizinischen Betreuung dieser Patienten.
• Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel.
• Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.
• Hinsichtlich der Behandlung mit Enalapril von Patienten mit frischer Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung mit Enalapril für diese Patienten nicht empfohlen.
• Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich, weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.
• Bei Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, muss der ACE-Hemmer abgesetzt werden und eine entsprechende medizinische Behandlung erfolgen. Selten wurde von Leberversagen unter ACE-Hemmer-Behandlung berichtet.
• Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf.
• Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden unter ACE-Hemmern einschließlich Enalapril berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Enalapril sofort abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• Während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat oder Anwendung von High-Flux-Membranen im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer kam es selten zu anaphylaktoiden Reaktionen.
• Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab
• Beachten Sie die Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie. Enalapril kann wie andere ACE-Hemmer zu einem Anstieg des Kaliumspiegels führen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Clozapin	Erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen, da beide Arzneistoffe eine Agranulozytose hervorrufen können.	Kombination vermeiden. Falls unumgänglich, Blutbild engmaschig überwachen.
Allergenextrakte aus Insektengiften	Erhöhtes Risiko für anaphylaktoide Reaktionen (auch lebensbedrohlich) durch verminderten Abbau von Bradykinin.	Während einer subkutan angewandten Desensibilisierungsbehandlung gegen Insektengifte soll die Anwendung von ACE-Hemmern unterbrochen werden. In der Hypertonietherapie können alternativ andere Antihypertonika, aber keine Beta-Blocker eingesetzt werden.
NSAID	Abschwächung der blutdrucksenkenden Effekte von Enalapril. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz kann sich die Nierenfunktion bis hin zum (reversiblen) Nierenversagen verschlechtern, insbesondere, wenn sie zusätzlich Diuretika erhalten. Das Risiko für eine Hyperkaliämie ist erhöht. Antiphlogistika können bei Patienten unter ACE-Hemmern vereinzelt Angioödeme auslösen.	Wenn gleichzeitig mit Antiphlogistika und ACE-Hemmern behandelt wird, sollen Blutdruck und Serum-Kalium sowie die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Bei kurzfristiger Antiphlogistika-Behandlung (1-2 Wochen) ist eine mäßige Blutdruckerhöhung in der Regel nicht relevant; bei Bedarf kann der ACE-Hemmer höher dosiert werden. Die Dreierkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Antiphlogistikum und einem Diuretikum soll möglichst vermieden bzw. nur kurzfristig angewandt werden. Beachten Sie die Kontraindikationen von Antiphlogistika bei Herzinsuffizienz. Ibuprofen und Flurbiprofen scheinen die blutdrucksenkende Wirkung weniger zu beeinträchtigen; auch Tramadol kann als Alternative erwogen werden. Die Blutdrucksenkung durch Diuretika und Beta-Blocker wird in ähnlicher Weise durch Antiphlogistika abgeschwächt; die Blutdrucksenkung durch Calciumantagonisten wird weniger beeinträchtigt, so dass diese als alternative Antihypertonika in Frage kommen.
Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffe	In Einzelfällen kann zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika eine Hypoglykämie, vermutlich bedingt durch eine gesteigerte Insulinempfindlichkeit, auftreten.	Patienten über Hypoglykämie-Risiko aufmerksam machen. Die Blutglucose-Konzentrationen sollen während des ersten Monats der gleichzeitigen Behandlung besonders sorgfältig überwacht und die Dosis der Antidiabetika nach Bedarf gesenkt werden.
Kaliumsparende Diuretika (Triamteren), Eplerenon, Spironolacton, Kaliumsubsitution	Schwere Hyperkaliämien können bei Kombination mit Enalapril auftreten.	Kombination vermeiden. Falls eine gleichzeitige Anwendung jedoch erforderlich ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Plasmakaliumspiegels und des EKGs empfohlen.
Kaliuretische Diuretika (Bumetanid, Chlortalidon, Furosemid, Hydrochlorothiazid)	Bei Patienten unter laufender Behandlung mit kaliuretischen Diuretika können zu Beginn einer ACE-Hemmer-Therapie in Einzelfällen ein starker Blutdruckabfall mit Benommenheit und Schwindel sowie eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten.	Vor Therapiebeginn Natrium- und/oder Volumenmangel ausgleichen. Dosisreduktion oder ein vorübergehendes Absetzen von kaliuretischen Diuretika (2-3 Tage vor Beginn) erwägen. Wenn nicht möglich, Enalapril mit reduzierter Dosis einleiten. In den ersten Stunden nach Behandlungsbeginn Blutdruck engmaschig überwachen. Nierenfunktion und Serumkalium monitieren.
Allopurinol	Aus einigen Fallberichten geht hervor, dass das Risiko für immunologische Reaktionen wie Hautreaktionen, Fieber, Arthralgien, Leukopenie und Stevens-Johnson-Syndrom sowie für Infektionen erhöht ist.	Kombination nach Möglichkeit vermeiden und auf Blutbildveränderungen, bes. Abnahme der Leukozytenzahl (Leukopenie) achten.
Lithium	ACE-Hemmer können den Serumspiegel von Lithium erhöhen und das Risiko einer Lithiumtoxizität steigern.	Engmaschiges Monitoring der Serumkonzentration von Lithium und klinischer Zeichen einer Toxizität. Eine Reduktion der Lithium-Dosis könnte erforderlich sein.
Ciclosporin	Erhöhtes Risiko einer Hyperkaliämie. In einigen Einzelfällen wurde ein akutes Nierenversagen auf die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und einem ACE-Hemmer zurückgeführt.	Kreatinin- und Kaliumwerte engmaschig kontrollieren.
Everolimus	Die Kombination führt zu einem vermehrten Auftreten von Angioödemen.	Anamnese erheben (siehe Kontraindikationen), auf Symptome eines Angioödems achten und bei Auftreten eines solchen Enalapril absetzen. Bei Therapiebeginn mit Enalapril während einer Behandlung mit Everolimus eine niedrigere Dosis wählen.
Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten (Sartane)	Duale Blockade des RAS-Systems. Erhöhtes Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens)	Die Kombination wird nicht empfohlen. Wird sie dennoch für nötig gehalten, sollte sie nur unter der Aufsicht eines Spezialisten sowie unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
Racecadotril	Erhöhtes Angioödem-Risiko.	Kombination vermeiden. Wenn unvermeidbar, dann sorgfältig auf die Anzeichen eines Angioödems achten.
Erythropoetin	Die erforderliche Dosis von Erythropoetin/Darbepoetin kann sich erhöhen.	Überwachen Sie die klinischen Wirkungen von Erythropoietin/Darbepoetin und erhöhen Sie die Dosis bei Bedarf.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

ACE-Hemmer, rein
	Lisinopril Acemin®, diverse Generika	C09AA03
	Ramipril Tritace®, Lannapril®, div. Generika	C09AA05

Referenzen

1. Wells T, et al, The pharmacokinetics of enalapril in children and infants with hypertension, J Clin Pharmacol, 2001, Oct;41(10), 1064-74
2. Nakamura H, et al, The kinetic profiles of enalapril and enalaprilat and their possible developmental changes in pediatric patients with congestive heart failure, Clin Pharmacol Ther, 1994, Aug;56(2), 160-8
3. Wells T, et al, A double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the effectiveness and safety of enalapril for children with hypertension, J Clin Pharmacol, 2002, Aug;42(8):, 870-80
4. Rouine-Rapp K, et al, Effect of enalaprilat on postoperative hypertension after surgical repair of coarctation of the aorta, Pediatr Crit Care Med, 2003, Jul;4(3), 327-32
5. Hsu DT, et al , Enalapril in infants with single ventricle: results of a multicenter randomized trial, Circulation, 2010, Jul 27;122(4):, 333-40
6. MSD BV, SPC Renitec (RVG 10575) 06-08-2015, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
7. Lindle KA, et al., Angiotensin-converting enzyme inhibitor nephrotoxicity in neonates with cardiac disease, Pediatr Cardiol, 2014, Mar;35(3), 499-506
8. Lurbe E, et al., Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension, J Hypertens, 2009, Sep;27(9), 1719-42
9. Di Salvo G, et al. , Atenolol vs enalapril in young hypertensive patients after successful repair of aortic coarctation, J Hum Hypertens, 2016, 30, 363-7
10. Proveca Pharma Limited, SmPC Aqumeldi (EU/1/23/1717/001-003) 22-11-2023, www.ema.europa.eu
11. Merck, SmPC Renitec 5 mg Tbl. (1-18172), 10/2019
12. Diagnosia, https://premium.diagnosia.com/check/interactions/search , aufgerufen am 30.03.2020
13. ABDA, ABDA-Interaktionsdatenbank, aufgerufen am 30.03.2020
14. wechselwirkungscheck.de, http://www.wechselwirkungscheck.de/index.php, aufgerufen am 30.03.2020

Änderungsverzeichnis

• 29 Dezember 2023 12:09: Die Dosierungsempfehlung für Herzinsuffizienz wurde basierend auf SmPC Aqumeldi aktualisiert.
• 10 Dezember 2020 13:27: Neue Monographie "Enalapril"