Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden medianen pharmakokinetischen Parameter im Steady State wurden anhand eines populationspharmakokinetischen Modells geschätzt (basierend auf 753 Proben von 188 Frühgeborenen und Neugeborenen (Smith et al. 2011):

Postmenstruelles Alter	<32 Wochen	<32 Wochen	≥32 Wochen	≥32 Wochen
Postnatales Alter	<14 Tage	≥14 Tage	<14 Tage	≥14 Tage
n=	39	103	31	27
Dosierung (mg/kg/Tag)	40 in 2 Dosen	60 in 3 Dosen	90 in 3 Dosen	90 in 3 Dosen
Cmax (microg./ml)	44,3	46,5	44,9	61
t½ (h)	3,82	2,68	2,33	1,58
Cl (l/h/kg)	0,089	0,122	0,135	0,202
Vd (l/kg)	0,489	0,467	0,463	0,451

Weitere PK-Parameter (SmPC):

Clearance

Altersgruppe	Clearance	t1/2
2 – 5 Monate	4,3 ml/min/kg	1,6 h
6 – 23 Monate	5,3 ml/min/kg	1 h
2 – 5 Jahre	6,2 ml/min/kg	1 h
6 – 12 Jahre	5,8 ml/min/kg	1 h

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Meningitis
  • Intravenös
    • ≥3 Monate: On-label
• Schwere bakterielle Infektionen

  • Intravenös

    • ≥3 Monate: On-label
• Infektionen bei Cystischer Fibrose
  • Intravenös
    • ≥3 Monate: On-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Hinweis
Intravenös 0 Jahre bis 18 Jahre [9] Shabaan et al. (2017) zeigten, dass eine Infusionsdauer von 4 Stunden zu besseren Ergebnissen führte als eine Infusionsdauer von 30 Minuten. Die klinische Verbesserung und die mikrobielle Eradikation traten früher ein. Darüber hinaus waren die Sterblichkeit, die Dauer der Atemunterstützung und die Inzidenz von akutem Nierenversagen geringer.

Meningitis
Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 32 Wochen [8] [9] Postnatales Alter < 2 Wochen: 80 mg/kg/Tag in 2 Dosen Postnatales Alter > 2 Wochen: 120 mg/kg/Tag in 3 Dosen Früh- und Reifgeborene Gestationsalter ≥ 32 Wochen [8] [9] Unabhängig vom postnatalen Alter:  120 mg/kg/Tag in 3 Dosen. 1 Monat bis 18 Jahre [2] [3] [4] 120 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 6 g/Tag.

Schwere bakterielle Infektionen

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 32 Wochen [1] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Postnatales Alter < 2 Wochen 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen Die Dosis kann bei einer MIC >4 verdoppelt werden. Postnatales Alter ≥ 2 Wochen 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen Die Dosis kann bei einer MIC >4 verdoppelt werden. Früh- und Reifgeborene Gestationsalter ≥ 32 Wochen [1] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Postnatales Alter < 2 Wochen: 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen Die Dosis kann bei einer MIC >4 verdoppelt werden. Postnatales Alter ≥ 2 Wochen bis 3 Monate: 90 mg/kg/Tag in 3 Dosen Die Dosis kann bei einer MIC >4 auf 120 mg/kg/Tag in 3 Dosen gesteigert werden. 3 Monate bis 18 Jahre [2] [3] [4] 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 6 g/Tag. Für Kinder über 3 Monate wird eine niedrigere Dosis empfohlen als für Kinder unter 3 Monaten. Diese niedrigere Dosis entspricht der zugelassenen Dosis (on-label), während Meropenem für Kinder unter 3 Monaten nicht zugelassen ist (off-label). Die verfügbare wissenschaftliche Literatur hat gezeigt, dass Kinder unter 3 Monaten eine höhere Dosis benötigen. Es ist noch unklar, ob bei älteren Kindern auch bei der Behandlung anderer bakterieller Infektionen als Meningitis oder Infektionen bei CF eine höhere Dosis erforderlich ist.

Infektionen bei cystischer Fibrose
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [1] [4] 120 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 6 g/Tag.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Keine Dosisanpassung erforderlich

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Initialdosis: 100% der normalen Einzeldosis. Folgedosen: 50%. Dosierungsintervall 12 Stunden.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Initialdosis: 100% der normalen Einzeldosis. Folgedosen: 50%. Dosierungsintervall 24 Stunden.

Klinische Konsequenzen

Nebenwirkungen sind u.a. Magen-Darm-Störungen, Kopfschmerzen, Parästhesie, orale und vaginale Candidiasis, reversible Thrombozytose, Eosinophilie, Thrombozytopenie und Neutropenie, reversibler Anstieg der Leberfunktionswerte.

Bei Dialyse

Hämodialyse und peritoneale Dialyse: 50% der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen zwei Verabreichungen: 24 Stunden

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Unter Berücksichtigung der verfügbaren Daten, entspricht das Nebenwirkungsprofil von Kindern dem von Erwachsenen (SmPC).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Thrombozythämie, Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Anstieg der Serumkonzentration der Transaminasen, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Anstieg der Lactatdehydrogenase, Ausschlag, Juckreiz, Entzündung, Schmerzen am Verabreichungsort

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen jedes andere Carbapenem Antibiotikum.
• Schwere Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen jeden anderen Typ von Betalaktam-Antibiotikum (z.B. Penicilline oder Cephalosporine).

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Meropenem ist ein Reserveantibiotikum. Bei cystischer Fibrose unter strenger Indikationsstellung, stets in Kombination mit einem Aminoglykosid.

Die gleichzeitige Anwendung mit Valproinsäure sollte vermieden werden. Valproinsäurespiegel sinken und steigen nicht durch Erhöhung der Valproinsäuredosis an. Wählen Sie ein alternatives Antibiotikum.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen sind aufgetreten. Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Patienten, die zuvor auf Carbapeneme, Penicilline und andere Beta-Laktam-Antibiotika überempfindlich reagiert haben, möglich.
• Resistenzen von Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. gegenüber Penemen variieren innerhalb der Europäischen Union. Die örtliche Prävalenz einer Penem-Resistenz dieser Bakterien soll berücksichtigt werden.
• Fälle von Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe und pseudomembranöser Colitis sind aufgetreten.
• Carbapeneme, wie auch Meropenem, können Krampfanfälle auslösen. Vorsicht bei Patienten mit Epilepsie in der Anamnese.
• Es besteht das Risiko einer Lebertoxizität. Die Leberfunktion ist während einer Meropenem-Therapie zu überwachen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

• Der Valproinsäurespiegel kann bei zeitgleicher Verabreichung um 60-100% binnen 2 Tagen absinken. Die Kombination soll vermieden werden. Diese Wechselwirkung betrifft alle Carbapeneme.

Antibiotika-Wechselwirkungen allgemein:

• Antibiotika können die Immunantwort auf bakterielle Lebendimpfstoffe reduzieren (z.B. Vivotif®: 3 Tage vor und nach Antibiotikatherapie sollte Vivotif® nicht angewendet werden, bei Antibiotika mit Langzeitwirkung, z.b. Azithromycin, muss ein längerer Abstand eingehalten werden
• Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten kann beeinflusst werden. Eine Kontrolle der Gerinnungsparameter (INR) wird empfohlen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Cephalosporine der 1. Generation
	Cefalexin Keflex®, Ospexin®, diverse Generika	J01DB01
	Cefazolin Kefzol®, div. Generika	J01DB04

Cephalosporine der 2. Generation
	Cefaclor Ceclor®, Cefastad®	J01DC04
	Cefuroxim Curocef®, Zinnat®, diverse Generika	J01DC02

Cephalosporine der 3. Generation
	Cefixim Tricef®	J01DD08
	Cefotaxim diverse Generika	J01DD01
	Cefpodoxim Biocef®	J01DD13
	Ceftazidim Fortum®, Generika	J01DD02
	Ceftriaxon	J01DD04

Cephalosporine der 4. Generation
	Cefepim	J01DE01

Monobactame
	Aztreonam Cayston®, Azactam®	J01DF01

Carbapeneme
	Ertapenem Invanz®	J01DH03
	Imipenem + Cilastatin Zienam®	J01DH51

Andere Cephalosporine und Peneme
	Ceftarolin Zinforo®	J01DI02

Referenzen

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiële therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
2. AstraZeneca BV, SPC Meronem (RVG 17864), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 10 juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h17864.pdf
3. Dr. Friedrich Eberth, SmPC Meropenem Dr. F. Eberth 500 mg Plv. z. Herst. e. Inj.-/Inf.lsg. (1-31186), https://www.univadis.at/, 05/2018
4. Centrafarm BV, SmPC Meropenem (RVG 109673) 15-06-2018, www. geneesmiddeleninformatiebank.nl
5. Pfizer, Inc. , Prescribing information Merrem IV (FDA label) rev. 04/2019, https://www.accessdata.fda.gov.
6. Bradley, J. S., et al , Meropenem pharmacokinetics, pharmacodynamics, and Monte Carlo simulation in the neonate, Pediatr Infect Dis J, 2008, 27(9), 794-9
7. Lutsar, I. et al, Meropenem vs standard of care for treatment of neonatal late onset sepsis (NeoMero1): A randomised controlled trial. , PLoS One, 2020, 15(3), e0229380
8. Germovsek, E., et al , Plasma and CSF pharmacokinetics of meropenem in neonates and young infants: results from the NeoMero studies, J Antimicrob Chemother, 2018, 73(7), 1908-1916
9. Shabaan, A. E., , Conventional Versus Prolonged Infusion of Meropenem in Neonates With Gram-negative Late-onset Sepsis: A Randomized Controlled Trial., Pediatr Infect Dis J, 2017, 36(4), 358-363
10. Smith, P.B. et al, Population pharmacokinetics of meropenem in plasma and cerebrospinal fluid of infants with suspected or complicated intra-abdominal infections. , Pediatr Infect Dis J , 2011, 30(10), 844-9
11. Costenaro P, et al., Optimizing Antibiotic Treatment Strategies for Neonates and Children: Does Implementing Extended or Prolonged Infusion Provide any Advantage?, Antibiotics (Basel)., 2020, Jun 17;9(6), 329; PMID: 32560411
12. Emergent Netherlands B.V., SmPC Vivotif 2x10^9 - 2x10^10 CFU magensaftresistente Hartkapsel (2-38557) [siehe Wechselwirkungen], https://www.univadis.at/, 03/2019

Änderungsverzeichnis

• 13 November 2023 15:22: Dosisanpassungen bei Nierenfunktionsstörungen gemäß Expertenmeinungen aktualisiert
• 01 September 2020 17:22: Neue Monographie "Meropenem"