Amphotericin B (parenteral/inhalativ)

Wirkstoff
Amphotericin B (parenteral/inhalativ)
Handelsname
Amphotericin B Cheplapharm®, Ambisome®
ATC-Code
J02AA01

Amphotericin B (parenteral/inhalativ)

Zulassung, Pharmakodynamik und -kinetik
Dosierungen
Nierenfunktionsstörungen
Ähnliche Wirkstoffe
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wechselwirkungen
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren:

Konventionelles Amphotericin B:

  • Systemische Pilzinfektion

    • Intravenös

      • On-label

Liposomales Amphotericin B:

  • Systemische Pilzinfektionen
    • Intravenös
      • <1 Monat: Off-label
      • ≥1 Monat: On-label
  • Mykosen des Respirationstrakts
    • Inhalativ
      • Off-label
  • Viszerale Leishmaniose
    • Intravenös
      • <1 Monat: Off-label
      • ≥1 Monat: On-label

Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://aspregister.basg.gv.at/ abgerufen werden.

Verfügbare Darreichungsformen und Stärken

Darreichungsformen

Amphotericin B (konventionell): Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 50 mg
Amphotericin B (liposomal): Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 50 mg

Allgemein

Amphotericin B (konventionell) liegt in der Infusionslösung als kolloidale Lösung mit Desoxycholsäure vor. Der Wirkstoffgehalt bezieht sich auf Amphotericin B.

Amphotericin B (liposomal) liegt in dem Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung eingebettet in Liposomen vor. Der Wirkstoffgehalt bezieht sich auf Amphotericin B.

Konventionelles Amphotericin B ist nicht austauschbar durch liposomales Amphotericin B. Liposomale Amphotericin B Präparate sind nicht durch andere Amphotericin B Präparate austauschbar.

Präparate mit für Kinder potentiell problematischen Hilfsstoffen:

Präparat Arzneiform Stärke Problematische Hilfsstoffe
AMBISOME® Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 50 mg Hydriertes Sojaphosphatidylcholin, Saccharose

 

Die Fachinformationen wurden 07/2019 aufgerufen (https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/).

Pharmakodynamik

Amphotericin ist ein Polyen-Antibiotikum, das je nach Konzentration fungistatisch oder fungizid wirkt. Es reagiert mit den Sterolen der Pilzzellmembran, verändert dadurch deren Permeabilität und führt zu einem Ausstrom von Kaliumionen und anderen Molekülen.

In der Regel empfindliche Spezies: Absidia spp., Aspergillus spp., Basidiobolus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Conidiobilus spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Mucor spp., Paracoccidioides spp., Rhizopus spp., Rhodotorula, Sporothrix schenckii

Von Natur aus resistente Spezies: Dermatophyten, Fusarium, Pseudoallescheria boydii, Erreger der Chromoblastomykose, Bakterien inkl. Rickettsien, Viren

Pharmakokinetik

AMPHOTERICIN B (KONVENTIONELL):

  Vd (L/kg) t1/2 (h) Clearance (ml/min/kg) (Benson et al. 1989)
Frühgeborene (GA: 27,4 ± 5 Wochen) - 14,8 (range 5 – 82) -
4 Monate - 18 Jahre 0,23 – 1,91 (Benson et al. 1989; Koren et al. 1988) - -
4 Monate - 14 Jahre - 18,1 ± 6,6 (range 11,9 - 40,3) (Benson et al. 1989) -
8 - 9 Jahre - - 0,57 ± 0,15  (Benson et al. 1989)
10 - 14 Jahre - - 0,24 ± 0,02 (Benson et al. 1989)

Frühgeborene (GA: 27,4 ± 5 Wochen): hohe interindividuelle Variabilität hinsichtlich Pharmakokinetik; Penetration ins ZNS: die Konzentration im zerebrospinalen Fluid betrug bei 40-90% der Konzentration im Serum (Baley et al. 1990)

t1/2:
Die Daten in der Literatur sind zum Teil widersprüchlich.
Es gibt Hinweise, dass für Amphotericin B bei Kindern (wie auch bei Erwachsenen) ein tiefes peripheres Kompartiment existiert. Dies würde eine längere terminale Halbwertszeit bedeuten. Der Steady-State wurde auch nach 7 bis 18 Tagen nicht erreicht (Koren et al. 1988).

AMPHOTERICIN B (LIPOSOMAL):

Nach der Verabreichung von 2,5 – 10 mg/kg Amphotericin B (liposomal) an Kinder zwischen 1 – 17 Jahren wurden folgende kinetische Parameter ermittelt:

Cmax: 15 – 68 µg/ml
Cl: 38 – 60 ml/kg/Stunde; Cl Steady State: 13 ml/kg/Stunde
t1/2: 10 Stunden

Dosierungen

Gehe zu:

Systemische Pilzinfektionen: konventionelles Amphotericin B
  • Intravenös
    • Neugeborene
      [4] [5] [6] [7]
      • 1 mg/kg/Tag in 1 Dosis, max: 1,5 mg/kg/Tag.
      • maximal 1,5 mg/kg/Tag kurzzeitig

    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [1] [11]
        • 0,25 - 1 mg/kg/Tag in 1 Dosis; maximal 1,5 mg/kg/Tag. Die tägliche Gabe von 1 mg/kg/Tag kann bei schweren Infektionen jeden zweiten Tag auf 1,5 mg/kg/Tag erhöht werden. Infusionsdauer: 2-6 h
        • Die Therapie soll mit 0,25 mg/kg/Tag begonnen und vorsichtig gesteigert werden.
        • In der Studie von Nath et al (2001) wurde festgestellt, dass die Amphotericin-Exposition bei jüngeren, leichteren Kindern bei einer Referenzdosis von 1 mg/kg relativ geringer war (Gefahr der Unterdosierung) gegenüber älteren, schwereren (Gefahr der Überdosierung).
Systemische Pilzinfektionen
  • Intravenös
    • 0 Jahre bis 18 Jahre
      [13] [14] [15]
      • Amphotericin B Liposomal oder Lipidformulierungen: 3 - 5 mg/kg/Tag in 1 Dosis
      • Der Hersteller der Lipid-Formulierung Abelcet (in Österreich nicht im Warenverzeichnis gelistet, Stand 07/2020) empfiehlt das Verabreichen einer Testdosis von 0,1 mg/kg, maximal 1 mg. Es gibt dafür weder eine wissenschaftliche Grundlage noch ermöglicht dieses Vorgehen eine verlässliche Vorhersage für die Toleranz.

        Dosen über 5,5 mg/kg/Tag sind im Vergleich zu niedrigeren Dosen nicht wirksamer, können jedoch zu einer erhöhten Toxizität führen. Kumulative Dosen über 10 Gramm sollten daher vermieden werden. (SmPC Abelcet)

Viszerale Leishmaniose
  • Intravenös
    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [13]
      • Liposomale Formulierung: 3 - 4 mg/kg/Tag in 1 Dosis für 10 Tage.
      • Alternativ: 1-1,5 mg/kg/Tag in 1 Dosis für 21 Tage.

        Bei bleibender Immunschwäche ist eine sekundäre Prophylaxe zur Vorbeugung eines Rückfalls indiziert. Rücksprache mit einem Experten hinsichtlich Typ, Dosierung und Intervall der sekundären Prophylaxe.

Mykosen des Respirationstrakts
  • Inhalativ
    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [12]
      • Liposomale Formulierung:  50 mg/Dosis einmal wöchentlich.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Es ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Es ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Konventionelles Amphotericin B ist kontraindiziert bei schwerer Niereninsuffizienz. Liposomale oder Lipidformulierungen sowie kolloidale Dispersionen von Amphotericin B können gegeben werden, ohne dass die Dosis angepasst werden muss.
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Es kann keine allgemeingültige Empfehlung gegeben werden.

ANTIMYKOTIKA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

Triazol-Derivate

Fluconazol

Diflucan®, diverse Generika
J02AC01

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Das Nebenwirkungsprofil ist bei Kindern mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

AMPHOTERICIN B (KONVENTIONELL):

Anämie, Hypokaliämie, Hypomagnesämie, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, Hypotonie, Dyspnoe, Brechreiz, Erbrechen, Durchfall, abnorme Leberwerte, Hautausschlag, Azotämie, Hyposthenurie, renale tubuläre Azidose, Nephrokalzinose, akutes Nierenversagen, Schüttelfrost, Fieber, Hautrötung mit Hitzegefühl (Flush), Schmerzen an der Injektionsstelle mit oder ohne Phlebitis und Thrombophlebitis, Erhöhung der Serumkreatininwerte

AMPHOTERICIN B (LIPOSOMAL):

Fieber, Kältegefühl, Schüttelfrost, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie, Vasodilatation, Flushing, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, abnormale Leberfunktionstests, Hyperbilirubinämie, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erhöhung des Kreatininwertes, Erhöhung des Blutharnstoffs, Rigor, Brustschmerzen

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

AMPHOTERICIN B (KONVENTIONELL):

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile, es sei denn, dass nach Meinung des Arztes die Vorteile der Gabe von Amphotericin B die Risiken einer Überempfindlichkeit überwiegen
  • Schwere Leber- und Niereninsuffizienz

AMPHOTERICIN B (LIPOSOMAL):

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der anderen Bestandteile, außer wenn nach Meinung des Arztes die zu behandelnde Infektion lebensbedrohlich ist und nur mit liposomalem Amphotericin B behandelt werden kann

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

AMPHOTERICIN B (KONVENTIONELL):

  • Die Behandlung mit Amphotericin B sollte nur bei progressiven, potentiell lebensbedrohlichen Pilzinfektionen eingeleitet werden.
  • In speziellen Fällen (z.B. Coccidioidomykose-Meningitis) ist eine systemische und intrathekale Verabreichung nötig.
  • Kurze Infusionszeiten wurden mit Hypotonie, Hypo- und Hyperkaliämie, Arrhythmie und Schock in Verbindung gebracht.
  • Wenn die verschrieben Dosis 1,5 mg/kg überschreitet, muss Produktname und Dosis überprüft werden, um Verwechslungen der diversen Formulierungen zu vermeiden. Unter keinen Umständen soll die Tagesdosis von konventionellem Amphotericin B mehr als 1,5 mg/kg/Tag betragen.
  • Während der Behandlung muss eine Kontrolle der Nierenfunktion, der Leberfunktion, des Blutbildes und der Serumelektrolyte (besonders Magnesium und Kalium) erfolgen. Das Serumkreatinin sollte 3 mg/100 ml, der Harnstoffstickstoff 40 mg/100 ml nicht übersteigen.
  • Bei den meisten Patienten treten zu Therapiebeginn schon bei therapeutischen Dosierungen Unverträglichkeitsreaktionen auf.
  • Heparin, eine alternative Injektionsstelle und die Benutzung möglichst kleiner Verweilkanülen und die Infusion an abwechselnden Tagen können die Häufigkeit einer Thrombophlebitis verringern.
  • Extravasation kann zu chemischer Irritation führen.
  • Wird die Behandlung für mehr als 7 Tage unterbrochen, soll die Therapie in der niedrigsten Dosis (z.B. 0,25 mg/kg) wieder begonnen und schrittweise erhöht werden.
  • Bei Patienten nach Ganzkörperbestrahlung wurde unter Amphotericin B über Einzelfälle von Leukoenzephalopathie berichtet.
  • Die Supplementierung von Natrium vor der Verabreichung von Amphotericin B kann die Nephrotoxizität vermindern oder sogar verhindern.

AMPHOTERICIN B (LIPOSOMAL):

  • Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können auftreten.
  • Infusionsassoziierte Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Dyspnoe und Schmerzen der Skelettmuskulatur sind möglich. Diese nehmen in der Regel an Häufigkeit und Ausprägung unter Fortführung der Therapie ab. Eine Verlangsamung der Infusionsdauer und Prämedikation mit üblichen Dosen an Antipyretika wie Paracetamol und/oder Antihistaminika wie Diphenhydramin bzw. niedrig dosierten Corticosteroiden können diese vermeiden oder vermindern.
  • Unerwünschte Nierenreaktionen sind (seltener als bei konventionellem Amphotericin B) möglich. Bei signifikanter Abnahme der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung anderer Parameter, ist eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
  • Nieren- und Leberfunktion und Hämatopoese sollten durch regelmäßige Laboruntersuchungen überprüft werden. Überwachung der Serumelektrolyte, insbesondere Magnesium und Kalium, wird empfohlen.
  • Auf Grund des Risikos für Hypokaliämie kann während der Behandlung eine ausreichende Kaliumsubstitution erforderlich sein.
  • Bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B während oder kurz nach Leukozytentransfusionen erhalten haben, wurde über eine akute Lungentoxizität berichtet. Ein möglichst langer Abstand zwischen der Verabreichung wird auch für Amphotericin B Liposomal empfohlen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

  • Additive Nephrotoxizität bei gleichzeitiger Verabreichung anderer nephrotoxischer Arzneistoffe wie Ciclosporin, Vancomycin, Aminoglykosiden oder Cisplatin
  • Synergistische Wirkung gemeinsam mit Flucytosin bei zeitgleicher Toxizitätssteigerung von Flucytosin
  • Antineoplastische Substanzen (z.B. Stickstofflost) können das Potential für renale Schädigungen, Bronchospasmus und Hypotonie erhöhen und sollten deshalb nur mit äußerster Vorsicht verabreicht werden
  • Foscarnet und Ganciclovir können die hämatologischen (Thrombozytopenie und Leukozytopenie) und renalen Nebenwirkungen verstärken

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Referenzen

  1. Cheplapharm, SmPC Amphotericin B 50 mg Plv. z. Herst. e. Inf.lsg. (14538), https://www.univadis.at/, 01/2019
  2. Baley, JE, et al., Pharmacokinetics, outcome of treatment, and toxic effects of amphotericin B and 5-fluorocytosine in neonates, https://www.univadis.at/, 1990, 116(5), 791-7
  3. Benson, JM, et al., Pharmacokinetics of amphotericin B in children, Antimicrob Agents Chemother, 1989, 33(11), 1989-93
  4. Koren, G, et al., Pharmacikinetics and adverse effects of amphotericin B in infants and children, J Pediatr, 1988, 113(3), 559-63
  5. Hope, WW, et al., ESCMID guiedline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp., https://www.escmid.org/escmid_publications/medical_guidelines/escmid_medical_guidelines/, 2012
  6. Warris, A, et al., ESCMID-ECMM guideline: diagnosis and management of invasive aspergillosis in neonates and children, https://www.escmid.org/escmid_publications/medical_guidelines/escmid_medical_guidelines/, 2019
  7. Starke, JR, et al., Pharmacokinetics of amphotericin B in infants and children, J Infect Dis, 1987, 155(4), 766-74
  8. Holler, B, et al., Effects of fluid and electrolyte management on amphotericin B-induced nephrotoxicity among extremely low birth weight infants, Pediatrics, 2004, 113(6), 608-16
  9. Turcu, R, et al., Influence of sodium intake on amphotericin B-inducednephrotoxicity among extremely premature infants, Pediatr Nephrol, 2009, 24, 497–505
  10. Lannos, A, et al., Effet of salt supplementation on amphotericin B nephrotoxicity, Kidney Int, 1991, 40(2), 302-8
  11. Nath, CE, et al., Population pharmacokinetics of amphotericin B in children with malignant diseases, Br J Clin Pharmacol, 2001, 52(6), 671-80
  12. Hartwig NC et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
  13. Gilead Sciences International Limited, SmPC Ambisome (RVG 15610) 10 dec 2019, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  14. Cephalon Ltd, SPC Abelcet (RVG 20850) 17-09-2018, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  15. Pane ZD et al, Therapeutic strategies for invasive fungal infections in neonatal and pediatric patients: an update, Expert Opin Pharmacother, 2015, Apr;16(5), 693-10
  16. Gilead, SmPC Ambisome 50 mg Plv. z. Hest. e. Inf.lsg. (1-20606), 06/2018

Änderungsverzeichnis

  • 28 August 2019 10:29: Neue Monographie "Amphotericin B (konventionell)"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung