Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Posaconazol wird nach oraler Verabreichung langsam resorbiert. Die Plasmaproteinbindung an Albumin ist hoch und beträgt  > 98 % (Krishna 2007, SmPC Noxafil). Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über UDP-Glucuronidierung (UGT1A4) (Chen 2020). Ab einem Alter von 6 Monaten ist die UGT1A4-Genexpression vorhanden, obwohl die enzymatische Aktivität bis zu einem Alter von etwa 1,4 Jahren weiter zunehmen kann (Miyagi 2007) (Strassburg 2002). Posaconazol wird hauptsächlich als unveränderte Muttersubstanz im Stuhl ausgeschieden (Krishna 2007) (SmPC Noxafil).

Es gibt interindividuelle Unterschiede in der Pharmakokinetik von Posaconazol, insbesondere während der Absorptionsphase und bei Verwendung der normalen Suspension zum Einnehmen in der Pädiatrie. Im Allgemeinen reduzieren ein höherer pH-Wert im Magen und eine erhöhte Magen-Darm-Motilität die Bioverfügbarkeit der Suspension zum Einnehmen, indem sie die Löslichkeit verringern und die Verweildauer im Magen verkürzen (Chen 2020). Bei pädiatrischen Patient*innen, die die Suspension zum Einnehmen erhielten, war die relative Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit bis zu 1,95-mal höher als bei Einnahme mit einer normalen Mahlzeit (Lin 2022). Darüber hinaus führte die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern zu einer signifikanten Verringerung der Bioverfügbarkeit der Suspension, wobei die Verringerungen zwischen 41 % und 75 % lagen (Kane 2023) (McCann 2023) (Boonsathorn 2019) (Elkayal 2021). Durchfall wurde ebenfalls mit einer Verringerung der Bioverfügbarkeit der Suspension um 33% in Verbindung gebracht (Boonsathorn 2019) (Elkayal 2021).

Die folgenden PK-Parameter wurden im Steady State nach Verabreichung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in einer Dosis von 13,8 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 3 Dosen, bei 14 Kindern im Alter von 2 bis 13 Jahren festgestellt: C_max von 0,96 ± 0,63 mg/ml und eine CL von 0,8 L/kg/h (Vanstraelen 2016).

12 Kindern im Alter von 8 bis 17 Jahren wurde Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in einer täglichen Gesamtdosis von 800 mg, aufgeteilt auf mehrere Dosen, zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen verabreicht. Die mittleren Plasmakonzentrationen (776 ng/mL) waren vergleichbar mit denen, die bei 194 Erwachsenen im Alter von 18 bis 64 Jahren (817 ng/mL) beobachtet wurden. In ähnlicher Weise war in den Prophylaxe-Studien die mittlere Steady-State-Konzentration (C_av) bei Jugendlichen (13-17 Jahre) vergleichbar wie bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre) (Krishna 2007) (SmPC Noxafil).

Bei 42 pädiatrischen Patient*innen benötigten Kinder im Alter von 3 bis 10 Jahren höhere Dosen der Suspension zum Einnehmen als Kinder über 13 Jahre (13,0 vs. 6,0 mg/kg) (Kassa 2025).

In einer Kohorte von 136 neutropenischen Kindern im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren wurde Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in Dosen von bis zu 18 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 3 Tagesdosen, verabreicht. Ca. 50 % der Patienten erreichten den vordefinierten Zielbereich für C_av am Tag 7 (500–2500 ng/mL). Die Arzneimittel-Exposition war bei älteren Kindern (7 bis <18 Jahre) tendenziell höher als bei jüngeren Kindern (2 bis <7 Jahre) (Arrieta 2019) (SmPC Noxafil):

^a Median (min-max)
^b Arithmetischer Mittelwert (% CV, SD)

Die folgenden PK-Daten aus PopPK-Studien wurden bei (immunsupprimierten) Kindern (0,4–18,5 Jahre) erhoben, die eine Prophylaxe oder Behandlung einer invasiven Pilzinfektion mit Tabletten, Suspensionen oder intravenösen Formulierungen erhielten:

RSE: relativer Standardfehler; CL_sat: maximale (oder gesättigte) Clearance-Rate; V: Verteilungsvolumen; F: Bioverfügbarkeit; CL/F: scheinbare Clearance; V/F: scheinbares Volumen; D50: Dosis, bei der F 50 % beträgt; PPI: Protonenpumpenhemmer; OME: Omeprazol; PAN: Pantoprazol
Alle Dispositionsbedingungen beziehen sich auf eine voll ausgewachsene Person mit einem Gewicht von 70 kg unter Verwendung einer allometrischen Skalierung mit Exponenten von 1 für das Volumen und 0,75 für CL_sat.
¹ Gesättigte Clearance-Rate;
² CL/F und V/F bezogen sich auf die Tablettenformulierung (F=1);
³ V/F kann aufgrund des Fehlens einer Referenzformulierung überschätzt sein; F wird nicht explizit geschätzt

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Behandlung invasive Pilzinfektion
  • Oral
    • Suspension zur oralen Einnahme
      • Off-label 
    • magensaftresistente Tablette
      • Off-label
    • magensaftresistentes Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
      • On-label
  • Intravenös
    • On-label
• Prophylaxe invasive Pilzinfektion
  • Oral
    • Suspension zur oralen Einnahme
      • Off-label
    • magensaftresistente Tablette
      • Off-label
    • magensaftresistentes Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
      • On-label
  • Intravenös
    • On-label

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Cave:

• Die oralen Darreichungsformen (Noxafil magensaftresistentes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Noxafil Suspension zum Einnehmen, Noxafil magensaftresistente Tabletten) sind NICHT untereinander austauschbar!
• TDM: Dosierung anhand der Plasmakonzentrationen anpassen. Wenn eine Dosiserhöhung zu keinem weiteren Anstieg der Plasmakonzentrationen führt, kann dies auf eine gesättigte Kinetik zurückzuführen sein.
• ORALE SUSPENSION (40 mg/ml): Faktoren zur Optimierung der Resorption beachten: PPI und Diarrhoe vermeiden, Einnahme zusammen mit fettreichen Mahlzeiten und Aufteilung der Tagesdosis in 4 Dosen

Dosierungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Bisher wurde kein eindeutiger Toxizitätsschwellenwert für den Serumspiegel festgelegt.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Symptome, wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen, insbesondere bei oralen Darreichungsformen (Arrieta 2019) (Weerdenburg 2024) (Lehrnbecher 2010) (Gwee 2015). Diese Nebenwirkungen traten mit stark variabler Inzidenz auf (6–57 %), sie führten jedoch selten zum Abbruch der Behandlung (Weerdenburg 2024). 

Hepatotoxizität wird häufig beobachtet, wobei bei 20–51 % der Patient*innen eine Erhöhung der Transaminasenwerte berichtet wurde. In einigen Studien führte dies in bis zu 31 % der Fälle zum Abbruch der Behandlung. Die Erhöhung der Leberenzym-Werte reichte von Grad I bis III (Lin 2022) (Weerdenburg 2024).

Kassa (2025) beobachtete bei 41,2 % der Kinder nach allogener HSZT eine Hypertonie als mögliche Nebenwirkung, oft ohne andere erkennbare Ursachen. Trotz fehlender Korrelation mit den Posaconazolspiegeln legt dies nahe, neben der Leberfunktion auch den Blutdruck engmaschig zu überwachen.

Weitere berichtete Nebenwirkungen sind Hautreaktionen (bis zu 12 %), Kopfschmerzen und Fieber, die meist leicht und vorübergehend sind. (Schwere) Hypokaliämie wurde ebenfalls beobachtet (Jia 2022) (Barton 2018). Es wurde kein konsistenter Zusammenhang zwischen den Plasmakonzentrationen von Posaconazol und dem Auftreten oder der Schwere von Nebenwirkungen festgestellt (Weerdenburg 2024).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (≥ 10%): Übelkeit

Häufig (1-10%): Neutropenie, Störung des Elektrolythaushalts, Anorexie, Appetitverlust, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Parästhesien, Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen, Geschmacksstörung, Hypertonie, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz, Verstopfung, anorektale Beschwerden, erhöhte Leberfunktionswerte (ALT erhöht, AST erhöht, Bilirubin erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, GGT erhöht), Ausschlag, Pruritus, Pyrexie (Fieber), Asthenie, Müdigkeit

Gelegentlich (0,1-1%): Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie, Milzinfarkt, allergische Reaktion, Hyperglykämie, Hypoglykämie, abnorme Träume, Verwirrtheitszustand, Schlafstörung, Konvulsionen, Neuropathie, Hypästhesie, Tremor, Aphasie, Schlaflosigkeit, verschwommenes Sehen, Photophobie, verminderte Sehschärfe, langes QT-Syndrom, abnormes Elektrokardiogramm, Palpitationen, Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie, Hypotonie, Vaskulitis, Husten, Nasenbluten, Schluckauf, Nasensekretstauung, Pleuraschmerz, Tachypnoe, Pankreatitis, aufgetriebener Bauch, Enteritis, epigastrische Beschwerden, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxerkrankung, Ödem des Mundes, Leberzellschädigung, Hepatitis, Gelbsucht, Hepatomegalie, Cholestase, hepatische Toxizität, Leberfunktionsstörung, Mundulzera, Alopezie, Dermatitis, Erythema, Petechien, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Schmerz in einer Extremität, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht, Menstruationsstörungen, Ödem, Schmerz, Schüttelfrost, Unwohlsein, Brustkorbbeschwerden, Arzneimittelunverträglichkeit, Gefühl der Zerfahrenheit, Schleimhautentzündung, veränderter Arzneimittelspiegel, niedrige Phosphorspiegel im Blut, auffälliges Röntgenbild des Thorax, Thrombophlebitis (bei intravenöser Anwendung)

Selten (0,1-0,01%): hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Koagulopathie, Blutung, Überempfindlichkeitsreaktion, Nebenniereninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall im Blut, Pseudoaldosteronismus, Psychose, Depression, zerebrovaskuläres Ereignis, Enzephalopathie, periphere Neuropathie, Synkope, Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfall (Skotom), vermindertes Hörvermögen, Torsade de Pointes, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Tachykardie, Herz- und Atemstillstand, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie, Pneumonitis, Magen-Darm-Blutung, Ileus, Leberversagen, cholestatische Hepatitis, Hepatosplenomegalie, Druckschmerz der Leber, Flattertremor, Stevens-Johnson-Syndrom, vesikulärer Ausschlag, renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis, Schmerzen in der Brustdrüse, Zungenödem, Gesichtsödem

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Die Bioverfügbarkeit von Posaconazol wird stark von der Nahrungsaufnahme und dem Säuregehalt beeinflusst. Ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) sollte deshalb erwogen werden. Die SWAB (Antibiotic Policy Working Group) empfiehlt folgende Referenzwerte (bei Erwachsenen):
- Therapie: Talspiegel >1 mg/mL
- Rescue-Therapie: Talspiegel >1,5 mg/mL, Spiegel nach 5 - 7 Tagen bestimmen (steady state)
- Prophylaxe: Talspiegel >0,7 mg/mL

Da bei pädiatrischen Empfänger*innen einer allogenen HSZT Hypertonie unklarer Ursache beobachtet wurde, wird eine routinemäßige Überwachung sowohl der Leberfunktion als auch des Blutdrucks empfohlen (Kassa 2025).

Falls ein Kind keine Mahlzeiten verträgt, kann die orale Suspension zusammen mit einem flüssigen Nahrungsergänzungsmittel verabreicht werden (SmPC Noxafil).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen entnehmen Sie bitte den aktuellen Fachinformationen (ema.europa.eu).

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIMYKOTIKA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

ANTIMYKOTIKA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Referenzen

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Änderungsverzeichnis

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung