Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Metabolisierung: überwiegend über CYP1A2 und in geringerem Ausmaß über CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6. Der wichtigste (aktive) Metabolit ist Norclozapin.

Kinder (n = 6, 9-16 Jahre) haben eine durchschnittliche Clearance von 1,7 l/kg/h.

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Therapieresistente Psychose   

  o   Oral

  • < 16 Jahre: Off-label

  • ≥ 16 Jahre: On-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Therapieresistente Psychose

Oral 12 Jahre bis 18 Jahre [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Initialdosis: 12,5 - 25 mg/Tag in 1 - 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Initialdosis nach einigen Tagen in Schritten von 25 - 50 mg über 2-3 Wochen erhöht werden auf 25 - 300 mg/Tag in 2 - 3 Dosen. Anwendungshinweis: Die gesamte Tagesdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden. Ist die tägliche Dosis nicht höher als 200 mg genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend. Danach sollte die Tagesdosis nach Bedarf auf eine wirksame Dosis (meist 200 - 450 mg/Tag, verteilt auf mehrere Dosen) erhöht werden, in Einzelfällen bis maximal 900 mg/Tag. Wegen des Risikos akuter Entzugserscheinungen (cholinerger Rebound) sollte die Behandlung ausgeschlichen werden. Nach Erreichen des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patient*innen wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration auf 150 bis 300 mg/Tag wird daher empfohlen. Clozapin sollte von Fachärzt*innen für Kinder- und Jugendpsychiatrie verschrieben werden. Die Dosis sollte individuell ermittelt und die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Kinder scheinen auf die dosisabhängigen Nebenwirkungen Leukopenie und Agranulozytose empfindlicher zu reagieren. Neben Granulozytopenie und Agranulozytose wurden auch folgende Nebenwirkungen verzeichnet: Sedierung, Akinesie, Dyslipidämie

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):

Leukopenie/verminderte Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie, Leukozytose, Agranulozytose, Gewichtszunahme, Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Obstipation, übermäßiger Speichelfluss, Tachykardie, Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische Zuckungen, extrapyramidale Symptome, Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen, Dysarthrie, Dysphemie, malignes neuroleptisches Syndrom, verschwommenes Sehen, EKG-Veränderungen, Synkope, orthostatische Hypotonie, Hypertonie, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund, erhöhte Leberenzymwerte, Harninkontinenz, Harnverhalten, benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß- und Temperaturregulation, Fieber, Müdigkeit, Stürze (bedingt durch Clozapin induzierte Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensible Instabilität)

Folgende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Anämie, Thrombozytopenie, Thrombozythämie, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Diabetes mellitus, hyperosmolares Koma, Ketoazidose, schwere Hyperglykämie, Arrhythmie, Myokarditis, Perikarditis/Perikarderguss, Kardiomyopathie, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Vorhofflimmern, Mitralklappenfehler in Zusammenhang mit Clozapin-abhängiger Kardiomyopathie, (venöse) Thromboembolie, Pneumonie und Infektionen der unteren Atemwege mit möglicherweise tödlichem Ausgang, Atemstillstand, Pleuraerguss, Darmnekrose, Darmperforation, Megakolon, Darmverschluss/paralytischer Ileus/Koprostase, Pankreatitis, Hepatitis, fulminante Lebernekrose, Leberzirrhose, Lebererkrankungen einschließlich solcher hepatischer Ereignisse mit lebensbedrohlichen Folgen wie Leberschaden, Leberversagen mit möglicherweise tödlichem Ausgang und Lebertransplantation, Rhabdomyolyse, Systemischer Lupus Erythematodes, Tubulo-interstitielle Nephritis, Nierenversagen, Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen, unerklärlicher plötzlicher Tod

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

• Myeloproliferative Erkrankungen
• Schwere Nieren- und Herzerkrankungen (wie Myokarditis oder Kardiomyopathie, ausgelöst durch Clozapin in der Anamnese)
• Verlängertes QTc-Intervall

Wenn in der Anamnese eine Granulozytopenie oder Agranulozytose verursacht durch andere Medikamente aufgetreten ist, kann eine Behandlung mit Clozapin unter engmaschiger Überwachung der Leukozyten, beispielsweise zweimal wöchentlich, in Betracht gezogen werden.

Kontraindikationen allgemein

• Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können
• Toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte (Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie)
• Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte
• Eine Behandlung mit Clozapin darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.
• Schädigung der Knochenmarkfunktion
• Ungenügend kontrollierte Epilepsie
• Alkoholische und andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen, komatöse Zustände
• Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese
• Schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z.B. Myokarditis)
• Aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen, progressive Lebererkrankungen, Leberversagen
• Paralytischer Ileus

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Zusammenfassung: Aufgrund des Risikos von Neutropenien ist auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Auch das Blutbild sollte kontrolliert werden. Des Weiteren wird die Erstellung eines EKG empfohlen. Bei Myokarditis oder Kardiomyopathie ist die Behandlung abzusetzen. Die Kontrolle des Gewichts ist erforderlich. Außerdem wird empfohlen, den Blutdruck, den Glucosewert im nüchternen Zustand, den Glucosewert 2 Stunden nach dem normalen Frühstück und den Gesamtcholesterinwert im nüchternen Zustand zu überwachen.

Verschreibende Ärzte müssen sich streng an die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen halten. Bei jedem Besuch müssen Patienten, die Clozapin erhalten, daran erinnert werden, unverzüglich Kontakt zum behandelnden Arzt aufzunehmen, sobald sich Anzeichen einer Infektion jeglicher Art entwickeln. Besondere Aufmerksamkeit ist auf grippale Beschwerden wie Fieber oder Halsschmerzen und anderen Anzeichen einer Infektion, welche auf eine Neutropenie hindeuten können, zu richten. Neutropenien treten bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen (Maher 2013).

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild zu kontrollieren. Nach Behandlungsbeginn muss das Blutbild in den ersten 18 Wochen wöchentlich kontrolliert werden. Danach ist das Blutbild während der Behandlung mindestens einmal pro Monat zu kontrollieren.

Aufgrund der epileptogenen Nebenwirkungen von Clozapin und den damit verbundenen Veränderungen im EEG wird vor Behandlungsbeginn die Erstellung eines EEGs empfohlen. Außerdem wird Clozapin mit einem erhöhten Myokarditis-Risiko assoziiert. Wenn der Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen und die Patienten an einen Kardiologen überwiesen werden.

Aufgrund der beträchtliche Wahrscheinlichkeit für eine Gewichtszunahme (mit gesteigertem Risiko der Entwicklung von Diabetes und einem erhöhten Triglycerid-Spiegel im Blut) ist eine Gewichtskontrolle erforderlich. Außerdem wird empfohlen, Blutdruck, den Nüchternblutzuckerwert, den Glucosewert 2 Stunden nach dem normalen Frühstück und den Gesamtcholesterinwert im nüchternen Zustand (falls erhöht auch HDL, LDL und Triglyceride) vor Behandlungsbeginn, nach 3 Monaten und danach jährlich zu überwachen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Während der Behandlung mit Clozapin kann orthostatische Hypotonie mit oder ohne Bewusstlosigkeit auftreten. Selten wurde über einen Kreislaufkollaps, begleitet von Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Daher müssen Patienten, die eine Clozapin-Therapie beginnen, engmaschig medizinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und Liegen gemessen werden.
• Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden ist. Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden. Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden.
• Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder familiärer Anamnese einer QT-Verlängerung Vorsicht angezeigt.
• Es wurde ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse beobachtet. Clozapin muss bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
• Da Clozapin das Risiko einer Thromboembolie erhöhen kann, muss eine Immobilisierung der Patienten vermieden werden. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden.
• Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen muss die Dosis reduziert und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.
• Clozapin hat anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im ganzen Körper führen können. Wahrscheinlich wegen der anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin in unterschiedlichem Ausmaß zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen. So wurden Obstipation, Darmverschluss und Koprostase bis hin zum paralytischen Ileus, in seltenen Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet. Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.
• Während der Clozapin-Therapie, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur über 38°C auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl verbunden sein. Patienten mit Fieber müssen sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrundeliegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen. Bei hohem Fieber muss an die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) gedacht werden. Falls die Diagnose eines MNS bestätigt wurde, muss Clozapin sofort abgesetzt werden und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• Atypische Neuroleptika, einschließlich Clozapin, wurden mit metabolischen Veränderungen assoziiert, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme einschließen.
• Selten wurden Fälle von verminderter Glucosetoleranz und/oder die Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet. Sehr selten wurden Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Patienten mit einer gesicherten Diagnose des Diabetes mellitus, die eine Therapie mit atypischen Neuroleptika begonnen haben, müssen regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glucose-Werte überwacht werden. Bei Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, familiäre Anamnese eines Diabetes), die eine Behandlung mit atypischen Neuroleptika beginnen, müssen die Nüchternblutzuckerwerte zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung untersucht werden. Bei Patienten, die während der Therapie mit atypischen Neuroleptika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, müssen die Nüchternblutzuckerwerte getestet werden.
• Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen Neuroleptika, einschließlich Clozapin, behandelt wurden. Eine klinische Überwachung, einschließlich Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipid-Evaluierungen bei Patienten, die Clozapin einnehmen, wird empfohlen.
• Eine Gewichtszunahme wurde bei Einnahme von atypischen Neuroleptika, einschließlich Clozapin, beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichtes wird empfohlen.
• Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet. Daher wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn Clozapin abrupt abgesetzt werden muss (z. B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.
• Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter der Therapie mit Clozapin Symptome einer möglichen Dysfunktion der Leber, z. B. Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden. Sind diese klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der oberen Normalwerte) oder treten Symptome eines Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

Butyrophenon-Derivate
	Droperidol PONVeridol®	N05AD08
	Haloperidol Haldol®	N05AD01

Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine
	Olanzapin Zyprexa®, Zyprexa Velotab®, Zypadhera®, diverse Generika	N05AH03
	Quetiapin Seroquel®, Seroquel XR®, diverse Generika	N05AH04

Lithium
	Lithium Quilonorm® retard	N05AN01

Andere Antipsychotika
	Aripiprazol Abilify®, Abilify Maintena®, diverse Generika	N05AX12
	Paliperidon Invega®	N05AX13
	Risperidon Risperdal®, Risperdal CONSTA®, diverse Generika	N05AX08

Referenzen

1. Findling RL, et al, Is there a role for clozapine in the treatment of children and adolescents?, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2007, 46, 423-8
2. Fleischhaker C, et al, Clinical drug monitoring in child and adolescent psychiatry: side effects of atypical neuroleptics, J Child Adolesc Psychopharmacol., 2006, 16, 308-16
3. Frazier JA, et al, Clozapine pharmacokinetics in children and adolescents with childhood-onset schizophrenia, J Clin Psychopharmacol, 2003, 23, 87-91.
4. Jacobsen LK, et al, Clozapine in the treatment of a young adolescent with schizophrenia., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1994, 33, 645-50
5. Kumra S, et al, Clozapine and \"high-dose\" olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: a 12-week randomized and double-blind comparison, Biol Psychiatry, 2008, 63, 524-9
6. Shaw P, et al, Childhood-onset schizophrenia: A double-blind, randomized clozapine-olanzapine comparison., Arch Gen Psychiatry, 2006, 63, 721-30
7. Sporn AL, et al, Clozapine treatment of childhood-onset schizophrenia: evaluation of effectiveness, adverse effects, and long-term outcome., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry., 2007, 46, 1349-56
8. Fleischhaker C, et al, Weight gain in children and adolescents during 45 weeks treatment with clozapine, olanzapine and risperidone., J Neural Transm., 2008, 115, 1599-608
9. Gerbino-Rosen G, et al, Hematological adverse events in clozapine-treated children and adolescents, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2005, 44, 1024-31
10. Kumra S, et al, Childhood-onset schizophrenia. A double-blind clozapine-haloperidol comparison., Arch Gen Psychiatry., 1996, 53, 1090-7
11. Maher KN et al. , Risk factors for neutropenia in clozapine-treated children and adolescents with childhood-onset schizophrenia. , J Child Adolesc Psychopharmacol., 2013, Mar;23(2), 110-6
12. Mylan Österreich, SmPC Leponex Tabletten 25 mg (15132), aufgerufen am 07.06.2021, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/

Änderungsverzeichnis

• 24 September 2021 13:32: Neue Monographie