Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Bei (z.T. frühgeborenen) Neugeborenen und Kindern wurden nach der i.v. Verabreichung folgende kinetische Parameter ermittelt (Charles 1997, Huisman-de Boer 1995, Pullen 2006, Pullen 2007, Schaad 1983):

Alter	PNA (durchschn.)	n=	t½ (Stunden)	Cl (l/kg/Stunde)	Vd (ml/kg)
26-32 Wo GA	3 Tage	17	6,7 ± 1,7	0,066 ± 0,024	671 ± 117
25-42 (durchschn. 35) Wo GA	0,8 Tage	150	5,2 ± 1,9	0,096 ± 0,036	650 ± 130
26-41 (durchschn. 34) Wo GA	25 Tage	32	3,0 ± 1,3	0,18 ± 0,10	660 ± 270
2-14,5 Jahre	-	12	1,2 ± 0,06		764 ± 58

Bei Säuglingen ab 4 Monaten und Kindern wurden nach oraler Verabreichung folgende kinetische Parameter ermittelt (Ginsburg 1979, Ginsburg 1981, Nelson 1982, van Niekerk 1985, Schaad 1986):

t½ (Stunden)	Tmax (Stunden)	Cl (l/kg/Stunde)	Vd (l/kg)	Cmax (µg/ml) (15-25 mg/kg)
1,1-1,8	1-1,5	1,16-1,30	1,95-2,17	3,2-8,9

In einer gepoolten populationspharmakokinetischen (popPK) Studie von Keij et al. 2023 wurde geschätzt, dass die Resorption von Amoxicillin bei Neugeborenen verlangsamt ist. Die T_max wurde auf 9 Stunden geschätzt. Dies würde zu einem langsamen Anstieg der Plasmakonzentration führen und eine 2 x tägliche Verabreichung rechtfertigen. Die Clearance (L/h/kg) steigt bei Neugeborenen, die nach der 30. Schwangerschaftswoche geboren wurden, mit dem postnatalen Alter an (PNA Tag 10, 1,25-fach; PNA Tag 20, 1,43-fach gegenüber PNA Tag 3). Die orale Bioverfügbarkeit wurde auf 87 % geschätzt. (Keij 2023)

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Infektionen
  • Oral
    • On-label
• Schwere Infektionen
  •  Oral
    • On-label
• Helicobacter-Pylori-Eradikation (Triple-Therapie)
  • Oral
    • On-label
• Endokarditisprophylaxe (Eingriffe in der Mundhöhle, den oberen Atemwegen, Tractus urogenitalis und Tractus digestivus)
  •  Oral
    • On-label
• Lokalisierte und disseminierte Lyme-Borreliose im Frühstadium, ausgenommen Meningitis und Lyme-Karditis
  • Oral
    • On-label
• Postexpositionsprophylaxe Anthrax
  • Oral
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Bakterielle Infektionen
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [3] [8] [23] 50 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 1,5 g/Tag. Dosisbereich: 40-60 mg/kg/Tag

Schwere bakterielle Infektionen

Intravenös < 1 Woche und Geburtsgewicht < 2000 g [2] [11] 50 mg/kg/Tag in 2 Dosen. < 1 Woche und Geburtsgewicht ≥ 2000 g [2] [11] 75 mg/kg/Tag in 3 Dosen. 1 Woche bis 4 Wochen und Geburtsgewicht < 2000 g [2] [11] 75 mg/kg/Tag in 3 Dosen. 1 Woche bis 4 Wochen und Geburtsgewicht ≥ 2000 g [2] [11] 100 mg/kg/Tag in 4 Dosen. 1 Monat bis 18 Jahre [2] [11] 100 mg/kg/Tag in 3 - 4 Dosen. Max: 12 g/Tag. Oral Neugeborene [3] [8] 90 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 3 g/Tag. 1 Monat bis 18 Jahre [3] [8] [30] 90 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 6 g/Tag.

Meningitis
Intravenös < 1 Woche und Geburtsgewicht < 2000 g [5] [6] 100 mg/kg/Tag in 2 Dosen. < 1 Woche und Geburtsgewicht ≥ 2000 g 150 mg/kg/Tag in 3 Dosen. 1 Woche bis 4 Wochen und Geburtsgewicht < 2000 g [5] [6] 150 mg/kg/Tag in 3 Dosen. 1 Woche bis 4 Wochen und Geburtsgewicht ≥ 2000 g [5] [6] 200 mg/kg/Tag in 4 Dosen. 1 Monat bis 18 Jahre [11] 200 mg/kg/Tag in 3 - 4 Dosen. Max: 12 g/Tag.

Helicobacter-Pylori-Eradikation (Triple-Therapie)

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [9] [24] 50 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 2 g/Tag. Behandlungsdauer: 14 Tage Bei Clarithromycin- und Metronidazol-Resistenz: Hochdosiertes Amoxicillin verwenden: 80-90 mg/kg/Tag, max. 6 g/Tag Dreifachtherapie: Amoxicillin in Kombination mit: - Clarithromycin 20-30 mg/kg/Tag p.o., max. 1 g/Tag in 2 Dosen ODER alternativ Metronidazol 20-30 mg/kg/Tag in 2 Dosen, max. 1 g/Tag - Esomeprazol oder Omeprazol 1,5-2,5 mg/kg/Tag p.o. in 2 Dosen

Endokarditisprophylaxe (bei Eingriffen in der Mundhöhle, den oberen Atemwegen, dem Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt)

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [13] [14] [30] [32] 30-60 Minuten vor dem Eingriff: 50 mg/kg/Dosis, einmalig. Maximale Einzeldosis: 2 g/Dosis. Bei Penicillin-Überempfindlichkeit oder bei Behandlung mit Penicillinen binnen 7 Tagen vor dem Eingriff: - bei Eingriffen in der Mundhöhle und den oberen Atemwegen: Clindamycin (bzgl. der Dosis, siehe Monographie Clindamycin) - bei Eingriffen im Urogenitaltrakt und Gastrointestinaltrakt: Vancomycin (Dosis - siehe Monographie Vancomycin)

Lokalisierte und disseminierte Lyme-Borreliose im Frühstadium, ausgenommen Meningitis und Lyme-Karditis
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [7] [31] [32] 50 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 1,5 g/Tag. Behandlungsdauer: 14 Tage Lyme-Arthritis: 30 Tage

Postexpositionsprophylaxe nach Milzbranderreger Exposition
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [10] 80 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 1,5 g/Tag. Behandlungsdauer: 60 Tage

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Keine Dosisanpassung erforderlich

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Keine Dosisanpassung erforderlich

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Keine Dosisanpassung erforderlich

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 bis 24 Stunden

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Von oberflächlichen Zahnverfärbungen bei Kindern wurde bei Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und oralen Suspensionen berichtet. Gute Mundhygiene kann helfen, die Zahnverfärbungen zu verhindern, da sie normalerweise durch Bürsten entfernt werden können (SmPC).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Magenbeschwerden, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Blähungen, weicher Stuhl, Durchfall, Enantheme, Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen. Diese Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt sind meist leicht und klingen häufig noch während der Behandlung oder sehr bald danach ab. Hautreaktionen wie Exantheme, Juckreiz, Urtikaria; das typische morbilliforme Exanthem tritt 5 - 11 Tage nach Behandlungsbeginn auf. Das sofortige Auftreten von Urtikaria nach der Einnahme deutet auf eine allergische Reaktion auf Amoxicillin hin, weshalb die Behandlung sofort abgesetzt werden muss.

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Beta-Lactam (z.B. ein Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam).
• Virale Infektionen, insbesondere infektiöse Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber), akute lymphatische Leukämie. Amoxicillin sollte aufgrund des verstärkten Auftretens von Nebenwirkungen (erythematöse Hautreaktionen) bei Patienten mit diesen Erkrankungen nicht eingesetzt werden.

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Vorsicht ist geboten bei einer längerfristigen Anwendung, der Anwendung bei Frühgeborenen oder in der ersten Phase nach der Geburt. Die Nieren- und Leberfunktion soll regelmäßig kontrolliert werden. Ebenfalls werden regelmäßige Blutuntersuchungen empfohlen.
Es wurden Fälle von Nierentoxizität nach der Verwendung von Amoxicillin beschrieben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Kreuzallergie mit Cephalosporinen ist möglich.
• Akute lymphatische Leukämie und infektiöse Mononukleose erhöhen das Risiko einen masernartigen Ausschlag zu entwickeln (siehe Gegenanzeigen).
• Über schwere und selten tödliche (anaphylaktoide und schwere kutane) Überempfindlichkeitsreaktionen wurde berichtet. Vorsicht bei Patienten mit allergischer Diathese und Asthma bronchiale in der Anamnese.
• Superinfektionen sind durch vermehrtes Wachsen nicht-empfindlicher Keime möglich.
• Amoxicillin-Kristallurie ist bei Anwendung hoher Konzentrationen, verminderter Harnausscheidung und vorwiegend bei parenteraler Applikation aufgetreten (sehr selten). Katheter sind regelmäßig visuell auf Durchgängigkeit zu prüfen. Auf eine ausreichende Flüssigkeitsversorgung ist zu achten.
• Sehr selten sind Fälle von Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe und pseudomembranöser Colitis aufgetreten.
• Eine hochdosierte Behandlung mit Beta-Lactamen kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte, behandelter Epilepsie und Erkrankungen der Hirnhäute im Ausnahmefall zu Krampfanfällen führen.
• Das Auftreten eines generalisierten Erythems mit Fieber und Pustelbildung zu Beginn der Behandlung sollte den Verdacht auf eine generalisierte akute exanthematöse Pustulose erregen. Diese erfordert das Absetzen der Behandlung. Jede weitere Gabe von Amoxicillin ist kontraindiziert.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

• Allopurinol, gleichzeitig mit Amoxicillin verabreicht, erhöht die Anfälligkeit für Exantheme.
• Amoxicillin kann die Plasmakonzentration von Methotrexat erhöhen, wodurch das Risiko einer hämatologischen und gastrointestinalen Toxizität steigt. Eine engmaschige Spiegelkontrolle von Methotrexat wird empfohlen.
• Probenecid hemmt die Ausscheidung von Amoxicillin.
• Tetrazykline und andere bakteriostatische Antibiotika können die bakterizide Wirkung von Amoxicillin behindern.

Antibiotika-Wechselwirkungen allgemein:

• Antibiotika können die Immunantwort auf bakterielle Lebendimpfstoffe reduzieren (z.B. Vivotif^®: 3 Tage vor und nach Antibiotikatherapie sollte Vivotif^® nicht angewendet werden, bei Antibiotika mit Langzeitwirkung, z.B. Azithromycin, muss ein längerer Abstand eingehalten werden)
• Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten kann beeinflusst werden. Eine Kontrolle der Gerinnungsparameter (INR) wird empfohlen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIBIOTIKA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

BETALACTAM-ANTIBIOTIKA, PENICILLINE

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Penicilline mit erweitertem Wirkungsspektrum
	Ampicillin Standacillin®	J01CA01
	Pivmecillinam Selexid®	J01CA08

Beta-Lactamase-sensitive Penicilline
	Benzylpenicillin Penicillin G	J01CE01
	Benzylpenicillin-Benzathin Retarpen®	J01CE08
	Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) Ospen®, Penbene®, Penstad V®	J01CE02, J01CE10

Beta-Lactamase-resistente Penicilline
	Flucloxacillin Floxapen®	J01CF05

Kombinationen von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren
	Amoxicillin + Clavulansäure Augmentin®, Clavamox®, Curam®, Xiclav®, Amoxiplus®, Amoxicomp®, Amoxistad®	J01CR02
	Ampicillin + Sulbactam Unasyn®	J01CR21
	Piperacillin + Tazobactam diverse Generika	J01CR05
	Sultamicillin Unasyn®	J01CR04

Referenzen

1. Canafax DM et al, Amoxicillin middle ear fluid penetration and pk in children with acute otitis media, Paediatr Infect Dis J, 1998, 17, 149-56
2. Hartwig NG, et al, Vademecum Pediatrische Antimicrobiële Therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
3. Astellas Pharma Europe B.V., SPC Flemoxin Solutab (RVG 12546) 28-7-2016, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
4. Endocarditis Profylaxe Commissie Nederlandse Hartstichting [Endokarditis-Prophylaxe-Komitee Niederländische Herzstiftung], Preventie bacteriele endocarditis [Prophylaxe bakterieller Endokarditis], Überarbeitung August 2008
5. Pullen J, et al, Amoxicillin pharmacokinetics in (preterm) infants aged 10 to 52 days: effect of postnatal age, Ther Drug Monit., 2007, 29, 376-80
6. Pullen J, et al, Population pharmacokinetics and dosing of amoxicillin in (pre)term neonates, Ther Drug Monit., 2006, 28, 226-31
7. CBO, Richlijn Lymeziekte [Leitlinie Lyme-Borreliose], www.cbo.nl, 2013, 132-160
8. EMA, Amoxicilline: Public Assessment Report for paediatric studies submitted in accordance with Article 45 of Regulation (EC) No1901/2006, www.hma.eu, Geraadpleegd 13 juni 2012, http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/Paediatric_Regulation/Assessment_Reports/Article_45_work-sharing/Amoxicillin_2010_07_45PaedPAR.pdf
9. NVK, Richtlijn Helicobacter Pylori-infectie bij kinderen van 0-18 jaar [Leitlinie Helicobacter-Pylori-Infektion bei Kindern im Alter von 0-18 Jahren], 2012
10. LCI. , Richtlijn Antrax [Leitlinie Anthrax], 2002
11. Centrafarm, SmPC Amoxicilline injectie (RVG 57326) 15-02-2023, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
12. Mrvos R et al, Amoxicillin renal toxicity: how often does it occur?, Pediatr Emerg Care, 2013 , May;29(5):, 641-3
13. Verduijn MM et al, NHG-Behandelrichtlijn endocarditis profylaxe [NHG-Behandlungsleitlinie Endokarditis-Prophylaxe], www.nhg.org, 2016
14. Habib G et al, ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J, 2015 Nov 21, 36(44), 3075-128
15. Charles BG et al. , Population pharmacokinetics of intravenous amoxicillin in very low birth weight infants., J Pharm Sci. , 1997 , Nov;86(11), 1288-92
16. Huisman-de Boer JJ et al., Amoxicillin pharmacokinetics in preterm infants with gestational ages of less than 32 weeks., Antimicrob Agents Chemother., 1995 , Feb;39(2), 431-4
17. Schaad UB et al. , Single-dose pharmacokinetics of intravenous clavulanic acid with amoxicillin in pediatric patients., Antimicrob Agents Chemother., 1983 , Feb;23(2), 252-5
18. Ginsburg CM et al., Comparative pharmacokinetics of amoxicillin and ampicillin in infants and children, Pediatrics. , 1979 , Nov;64(5), 627-31
19. Ginsburg CM et al. , Comparative pharmacokinetics of cyclacillin and amoxicillin in infants and children., Antimicrob Agents Chemother., 1981 , Jun;19(6):, 1086-8
20. Nelson JD et al. , Pharmacokinetics of potassium clavulanate in combination with amoxicillin in pediatric patients. , Antimicrob Agents Chemother., 1982 , Apr;21(4), 681-2
21. van Niekerk CH et al. , Pharmacokinetic study of a pediatric formulation of amoxycillin and clavulanic acid in children., Eur J Clin Pharmacol , 1985;, 29, 235-9
22. Schaad UB et al. , Pharmacokinetics of a syrup formulation of amoxycillin-potassium clavulanate in children. , J Antimicrob Chemother., 1986 , Mar;17(3), 341-5
23. Sandoz, SmPC Ospamox 250 mg/5 ml Plv. f. orale Susp. (17663), https://www.univadis.at/, 10/2017
24. Jones N, et al, Joint ESPGHAN/NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016), JPGN, 2017, 64, 991-1003
25. Keij FM, et al. , Oral antibiotics for neonatal infections: a systematic review and meta-analysis., J Antimicrob Chemother., 2019, 74(11):, 3150-61
26. Mir F, et al. , Simplified antibiotic regimens for treatment of clinical severe infection in the outpatient setting when referral is not possible for young infants in Pakistan (Simplified Antibiotic Therapy Trial [SATT]): a randomised, open-label, equivalence trial., Lancet Glob Health, 2017, 5(2):, e177-e85
27. Mir F, et al., Serum amoxicillin levels in young infants (0-59 days) with sepsis treated with oral amoxicillin., Arch Dis Child, 2020, 105(12), 1208-14
28. Keij FM, et al., RAIN study: a protocol for a randomised controlled trial evaluating efficacy, safety and cost-effectiveness of intravenous-to-oral antibiotic switch therapy in neonates with a probable bacterial infection., BMJ Open, 2019, 9(7), e026688
29. Keij FM,et al., Efficacy and safety of switching from intravenous to oral antibiotics (amoxicillin-clavulanic acid) versus a full course of intravenous antibiotics in neonates <.....> , Lancet Child Adolesc Health, 2022, 6(11), 799-809
30. G.L. Pharma, SmPC Amoxilan 250 mg/5 ml Trockensaft (1-20613), https://www.univadis.at/, 08/2017
31. AWMF, Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, S2k-Leitlinie Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit, https://www.awmf.org/leitlinien/aktuelle-leitlinien.html, 2016
32. Arznei und Vernunft, Leitlinie Antiinfektiva: Einsatz in Therapie und Prophylaxe, http://www.arzneiundvernunft.at/DE/Home.aspx, 2018
33. AWMF, Deutsche Dermatologische Gesellschaft, S2k Leitlinie Kutane Lyme Borreliose, https://www.awmf.org/leitlinien/aktuelle-leitlinien.html, 2016
34. Emergent Netherlands B.V., SmPC Vivotif 2x10^9 - 2x10^10 CFU magensaftresistente Hartkapsel (2-38557) (für Wechselwirkungen), https://www.univadis.at/, 03/2019
35. Medizinische Universität Wien, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Therapiestandard Helicobacter pylori, https://www.univadis.at/, 2013

Änderungsverzeichnis

• 28 April 2023 08:28: Die Gewichtsgrenze wurde aus der Dosierungsempfehlung für die orale Behandlung schwerer Infektionen gestrichen.
• 25 Juni 2020 17:16: Neue Monographie "Amoxicillin"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung