Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Pharmakokinetische Daten von pädiatrischen Patienten, denen Ciclosporin verabreicht worden ist, sind sehr begrenzt. Im Vergleich zu transplantierten Erwachsenen-Populationen sind die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen Ciclosporin in der Pädiatrie vergleichbar. 

Das Verteilungsvolumen bei Kindern nach Transplantation oder mit nephrotischem Syndrom entspricht etwa dem von Erwachsenen. Kinder weisen im Vergleich zu Erwachsenen eine erhöhte Clearance (etwa doppelt so hoch) auf. 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Prophylaxe Abstoßungsreaktion
  • Oral, Intravenös
    • <1 Jahr: Off-label
    • ≥1 Jahr: On-label
• Nephrotisches Syndrom
  • Oral
    • <1 Jahr: Off-label
    • ≥1 Jahr: On-label 
• Rescue-Therapie bei Colitis ulcerosa, Psoriasis, schwere atopische Dermatitis
  • Oral, Intravenös
    • Off-label

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte sorgfältig abgewogen werden. Wenn der Nutzen das Risiko der (potenziellen) Nephrotoxizität überwiegt:
Falls möglich, Beginn mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen) und Titration bis zur Untergrenze des Zielblutspiegels. Neben Blutspiegel sollte die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Hypertonie, Neurotoxizität (Tremor, Konvulsionen, vorübergehende Anomalien in der weißen Substanz des Kleinhirns), Zahnfleischhyperplasie, Hirsutismus, Hypomagnesiämie. In 5 Fällen wurde über Pseudotumor cerebri berichtet (Somech und Doyle 2007, Costa et al. 2010, Büscher et al. 2004, Bilginer et al. 2010, Dogulu et al. 2004).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):

Tremor, Kopfschmerzen, Hypertonie, Hirsutismus, Nierenfunktionsstörung, Leukopenie, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Konvulsionen, Parästhesie, Flush, Übelkeit, Erbrechen, Bauchbeschwerden/Bauchschmerzen, Diarrhö, Gingivahyperplasie, Magenulcera, anormale Leberfunktion, Akne, Hypertrichose, Myalgie, Muskelkrämpfe, Fieber, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Anämie, Enzephalopathie einschließlich posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), Zeichen und Symptome wie Konvulsionen, Verwirrtheit, Desorientiertheit, verminderte Reaktivität, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese und zerebelläre Ataxie, allergischer Ausschlag, Ödeme, Gewichtszunahme

Folgende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Hämolytisch-urämisches Syndrom, mikroangiopathische hämolytische Anämie, motorische Polyneuropathie, Pankreatitis, Muskelschwäche, Myopathie, Menstruationsstörungen, Gynäkomastie, Ödem der Sehnervpapille einschließlich Papillenödem, mit möglicher Sehstörung in der Folge einer benignen intrakraniellen Hypertonie, thrombotische Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Migräne, Hepatotoxizität und Leberschäden einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, Schmerzen der unteren Extremitäten, erhöhtes Risiko für Infektionen (virale, bakterielle, parasitäre oder Pilzinfektionen) (SmPC)

Weiters: kardiale Nebenwirkungen (Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Thoraxschmerzen, Myocardischämie) (Patocka et al. 2021)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

CAVE: Nephrotoxizität, Hypertonie, erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel

Monitoring:

• Bei Therapiestart: Blutdruck, Kreatinin, ALT, vollständiges Blutbild
• Erneute Kontrolle: 6 Wochen und 12 Wochen nach Therapiestart und nach jeder Dosiserhöhung (Yee und Orchard 2018)
• Anschließend bei gleichbleibender Dosis: Alle 12 Wochen erneute Kontrolle (bei unauffälligen Vorbefunden)
• Folgende Empfehlungen gelten für abweichende Laborwerte:
  • Leberenzyme >2x Normalwert: Dosis reduzieren und alle 4-6 Wochen Kontrolle durchführen.
    Leberenzyme >3x Normalwert: Therapie vorübergehend unterbrechen und beim erneuten Therapiebeginn die niedrigstmögliche sichere Dosis ermitteln.
  • Bei Thrombozyten <100 x 10⁹/L oder Neutrophilen <1,5 x 10⁹/L: Dosis reduzieren und bei Bedarf pädiatrische Rheumatolog*innen / Immunolog*innen konsultieren. Wöchentlich kontrollieren.
• Impfempfehlungen während der Anwendung von Ciclosporin beachten.
• Achten Sie auf eine adäquate Kontrazeption/einen Kinderwunsch. Ciclosporin kann bei Bedarf während der Schwangerschaft angewendet werden, es ist jedoch eine zusätzliche Überwachung des Neugeborenen erforderlich.

Bei adipösen Kindern sind niedrigere Dosen erforderlich, um gleiche Plasmakonzentrationen zu erreichen. Eine genaue Überwachung wird empfohlen (Ross et al. 2015).

Therapeutische Blutkonzentration: 0,1-0,3 mg/L (HPLC-Bestimmung) je nach Indikation und Behandlungsstadium.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Ärztliche Überwachung: Ciclosporin darf nur von Ärzten verschrieben werden, die über Erfahrung auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie verfügen und eine entsprechende Nachkontrolle einschließlich regelmäßiger und vollständiger körperlicher Untersuchungen, Blutdruckmessungen und Kontrollen der Laborsicherheitsparameter gewährleisten können. Transplantationspatienten, die dieses Arzneimittel erhalten, sind in Einrichtungen zu betreuen, die über entsprechende Labors und unterstützende medizinische Ausrüstung verfügen.
• Lymphome und andere Malignome: Eine Behandlung, bei der mehrere Immunsuppressiva kombiniert werden, sollte mit Vorsicht verwendet werden, da dies zu lymphoproliferativen Erkrankungen und soliden Tumoren führen kann, für die in einigen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde. Patienten (insbesondere jene mit einer Behandlung auf Psoriasis oder atopische Dermatitis) sind darauf hinzuweisen, übermäßige Sonneneinstrahlung ohne entsprechenden Schutz zu vermeiden; diese Patienten sollten auch keine gleichzeitige UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
• Nierentoxizität: Eine Erhöhung von Serumkreatinin und Harnstoff kann eintreten. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig, anfangs reversibel und sprechen üblicherweise auf eine Dosisreduktion an. Im Zuge einer Langzeittherapie kann es bei manchen Patienten zu Strukturveränderungen in den Nieren (z.B. interstitielle Fibrose) kommen, die bei Nierentransplantatpatienten von Änderungen in der Folge einer chronischen Abstoßung unterschieden werden müssen. Daher ist eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion gemäß den lokalen Richtlinien für die betreffende Indikation erforderlich.
• Lebertoxiziät: Eine engmaschige Überwachung der Parameter zur Bewertung der Leberfunktion ist erforderlich und im Fall von anormalen Werten muss unter Umständen die Dosis reduziert werden.
• Überwachung der Ciclosporinspiegel: Wenn Ciclosporin bei Transplantationspatienten angewendet wird, gelten routinemäßige Kontrollen der Blutspiegel von Ciclosporin als wichtige Sicherheitsmaßnahme. Bei Nicht-Transplantationspatienten wird eine gelegentliche Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel empfohlen.
• Hypertonie: Falls Hypertonie auftritt, ist eine entsprechende antihypertensive Therapie einzuleiten. Es sollte bevorzugt ein Antihypertensivum eingesetzt werden, das die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht beeinträchtigt.
• Erhöhung der Blutlipide: Es ist ratsam, Messungen der Blutlipidwerte vor Beginn der Therapie und nach dem ersten Behandlungsmonat durchzuführen. Falls erhöhte Lipidwerte festgestellt werden, ist eine fettarme Diät oder bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.
• Hyperkaliämie: Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Es ist auch entsprechende Vorsicht geboten, wenn Ciclosporin gemeinsam mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) oder kaliumhaltigen Arzneimitteln angewendet wird, sowie auch bei Patienten mit einer kaliumreichen Diät. Unter solchen Umständen ist eine Kontrolle der Kaliumwerte ratsam.
• Hypomagnesiämie: Ciclosporin verstärkt die Clearance von Magnesium. Dies kann daher zu einer symptomatischen Hypomagnesiämie führen, insbesondere in der Peritransplantationsphase. Eine Kontrolle der Magnesiumkonzentrationen im Serum wird daher in der Peritransplantationsphase empfohlen, vor allem bei Vorliegen neurologischer Symptome/Zeichen. Bei Bedarf kann eine Magnesiumsubstitution in Erwägung gezogen werden.
• Hyperurikämie: Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie geboten.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe: Während der Behandlung mit Ciclosporin können Impfungen weniger wirksam sein. Eine Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
• Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei:
  • Indikationen abgesehen von Transplantationen: Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (mit Ausnahme von Patienten mit nephrotischem Syndrom mit einem zulässigen Grad der Nierenfunktionseinschränkung), unbehandelter Hypertonie, unbehandelten Infektionen oder jeglicher Form von Malignomen sollte Ciclosporin nicht angewendet werden.
    Vor Einleitung einer Behandlung ist mittels mindestens zwei getrennter Messungen von eGFR eine zuverlässige Beurteilung der Nierenfunktion vorzunehmen. Die Nierenfunktion muss häufig während der Behandlung überprüft werden, um Dosisanpassungen vornehmen zu können.
  • Nephrotischem Syndrom: Patienten mit anormalen Nierenfunktionswerten bei Behandlungsbeginn müssen besonders sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit steroidabhängiger Minimal-Change-Nephropathie, bei denen Ciclosporin für mehr als 1 Jahr angewendet wurde, sollte eine Nierenbiopsie in Erwägung gezogen werden.
  • Rheumatoider Arthritis: Nach 6 Monaten Therapie ist die Nierenfunktion je nach Stabilität der Krankheit, der Begleitmedikationen und der Begleitkrankheiten alle 4 bis 8 Wochen zu beurteilen. Häufigere Kontrollen sind dann erforderlich, wenn die Dosis von Ciclosporin erhöht wird oder eine Begleittherapie mit einem NSAR begonnen oder in seiner Dosis erhöht wird. Ein Absetzen von Ciclosporin könnte auch erforderlich sein, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt. Wie bei anderen langfristigen immunsuppressiven Therapien muss ein erhöhtes Risiko von lymphoproliferativen Erkrankungen berücksichtigt werden. Besondere Vorsicht ist aufgrund einer synergistischen nephrotoxischen Wirkung dann geboten, wenn Ciclosporin in Kombination mit Methotrexat angewendet wird.
  • Psoriasis: Ein Absetzen von Ciclosporin wird empfohlen, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
  • Atopischer Dermatitis: Ein Absetzen von Ciclosporin wird empfohlen, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt. Eine benigne Lymphadenopathie ist häufig mit Erkrankungsschüben von atopischer Dermatitis verbunden und bildet sich ausnahmslos entweder spontan oder mit einer generellen Besserung der Krankheit zurück. Eine unter Behandlung mit Ciclosporin festgestellte Lymphadenopathie sollte regelmäßig überwacht werden.
    Lymphadenopathien, die trotz einer Besserung der Krankheitsaktivität fortbestehen, sollten als Vorsichtsmaßnahme mittels Biopsie untersucht werden, um sicherzustellen, dass kein Lymphom vorliegt.
  • Aktive Infektionen mit Herpes simplex sollten abgeheilt sein, bevor eine Behandlung mit Ciclosporin begonnen wird, sind aber nicht notwendigerweise ein Grund für einen Therapieabbruch, falls sie während der Therapie auftreten, es sei denn es handelt sich um eine schwere Infektion. Hautinfektionen mit Staphylococcus aureus sind keine absolute Kontraindikation für eine Therapie mit Ciclosporin, sollten aber mit einer entsprechenden antibakteriellen Therapie behandelt werden. 

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

Referenzen

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2. Heijden, van der AJ et al, Werkboek Kindernefrologie [Arbeitsbuch Kindernephrologie], VU Uitgeverij [VU Verlag], 2002, 1. Auflage
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26. Patocka et al., Cyclosporine A: Chemistry and Toxicity - A Review, Current Medicinal Chemistry, 2020

Änderungsverzeichnis

• 13 Oktober 2021 12:56: Neue Monographie