Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Pharmakokinetische Daten von pädiatrischen Patienten, denen Ciclosporin verabreicht worden ist, sind sehr begrenzt. Im Vergleich zu transplantierten Erwachsenen-Populationen sind die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen Ciclosporin in der Pädiatrie vergleichbar. 

Art der allogenen Transplantation	n	Alter	Clearance (ml/min/kg)	Assay
Niere	15	3 bis 16 Jahren	10,6 +/- 3,7	Cyclo-Trac spezifischer RIA
Niere	7	2 bis 16 Jahren	9,8-15,5
Leber	9	0,65 bis 6 Jahren	9,3 +/- 5,4	HPLC

Das Verteilungsvolumen bei Kindern nach Transplantation oder mit nephrotischem Syndrom entspricht etwa dem von Erwachsenen. Kinder weisen im Vergleich zu Erwachsenen eine erhöhte Clearance (etwa doppelt so hoch) auf. 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Prophylaxe Abstoßungsreaktion
  • Oral, Intravenös
    • <1 Jahr: Off-label
    • ≥1 Jahr: On-label
• Nephrotisches Syndrom
  • Oral
    • <1 Jahr: Off-label
    • ≥1 Jahr: On-label 
• Rescue-Therapie bei Colitis ulcerosa, Psoriasis, schwere atopische Dermatitis
  • Oral, Intravenös
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Prophylaxe Abstoßungsreaktion bei solider Organtransplantation

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [5] Initialdosis: Beginn innerhalb von 12 Stunden vor der Transplantation mit 10 - 15 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Für 1-2 Wochen nach Transplantation beibehalten. . Erhaltungsdosis: Dosis schrittweise reduzieren auf  2 - 6 mg/kg/Tag in 2 Dosen. über mindestens 3, jedoch vorzugsweise 6 Monate, bevor die Dosis allmählich auf null reduziert wird, 1 Jahr nach der Transplantation.. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [6] Initialdosis 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Per os. Behandlungsdauer: 1-2 Wochen nach der Transplantation

Prophylaxe Abstoßungsreaktion nach Knochenmarktransplantation

Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [6] Initial: 1 Tag vor der Transplantation: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Per os. Behandlungsdauer: bis 1-2 Wochen nach der Transplantation Oral 1 Monat bis 18 Jahre Initialdosis: Beginn am Tag vor der Transplantation 12,5 - 15 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: 12,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Mindestens für 3 Monate (und vorzugsweise über 6 Monate), bevor die Dosis allmählich auf null reduziert wird, 1 Jahr nach der Transplantation.

Rescue-Therapie bei Colitis ulcerosa zum Aufschub der Kolektomie
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [3] Initial 2 mg/kg/Tag, Dauerinfusion. Erhaltungsdosis: je nach Blutspiegeln anpassen, Zielwert 150-250 ng/ml. Behandlungsdauer: 7 Tage. Bei klinischer Remission auf orale Verabreichung übergehen Oral 1 Monat bis 18 Jahre [3] Nachdem per intravenöser Verabreichung Remission erreicht worden ist: 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen.

Psoriasis, schwer, refraktär
Oral 1 Monat bis 18 Jahre Initialdosis: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: < 3 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit pädiatrischen Spezialist*innen (Dermatolog*innen) mit Erfahrung in der Anwendung von Ciclosporin in dieser Indikation.

Schwere atopische Dermatitis

Oral 1 Jahr bis 18 Jahre [4] [7] [10] [12] [15] [16] [17] [18] [21] Initialdosis: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Über 3-6 Wochen. Erhaltungsdosis: 2 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Wenn innerhalb von 4 Wochen bei Gabe der höchsten verträglichen Dosis keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen von Ciclosporin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll mindestens 3 Monate lang fortgesetzt werden, wenn sich die Therapie als wirksam erwiesen hat. Beim Absetzen der Behandlung soll die Dosis schrittweise reduziert werden. ALTERNATIV: Nach mindestens einem Jahr täglicher Anwendung sollte die Behandlung an zwei aufeinander folgenden Tagen pro Woche, gefolgt von einer 5-tägigen Pause, in Betracht gezogen werden (Garrido Colmenero, Blasco Morente und Tercedor Sanchez 2015). Bei Adipositas sind niedrigere Dosen erforderlich, um die gleiche Plasmakonzentration zu erreichen. Eine genaue Überwachung wird empfohlen (Ross et al. 2015). Behandlung durch oder nach Rücksprache mit pädiatrischen Spezialist*innen (Dermatolog*innen) mit Erfahrung in der Anwendung von Ciclosporin in dieser Indikation.

Nephrotisches Syndrom
Oral ≥ 1 Jahr [5] 6 mg/kg/Tag in 2 Dosen.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte sorgfältig abgewogen werden. Wenn der Nutzen das Risiko der (potenziellen) Nephrotoxizität überwiegt:
Falls möglich, Beginn mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen) und Titration bis zur Untergrenze des Zielblutspiegels. Neben Blutspiegel sollte die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Hypertonie, Neurotoxizität (Tremor, Konvulsionen, vorübergehende Anomalien in der weißen Substanz des Kleinhirns), Zahnfleischhyperplasie, Hirsutismus, Hypomagnesiämie. In 5 Fällen wurde über Pseudotumor cerebri berichtet (Somech und Doyle 2007, Costa et al. 2010, Büscher et al. 2004, Bilginer et al. 2010, Dogulu et al. 2004).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):

Tremor, Kopfschmerzen, Hypertonie, Hirsutismus, Nierenfunktionsstörung, Leukopenie, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Konvulsionen, Parästhesie, Flush, Übelkeit, Erbrechen, Bauchbeschwerden/Bauchschmerzen, Diarrhö, Gingivahyperplasie, Magenulcera, anormale Leberfunktion, Akne, Hypertrichose, Myalgie, Muskelkrämpfe, Fieber, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Anämie, Enzephalopathie einschließlich posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), Zeichen und Symptome wie Konvulsionen, Verwirrtheit, Desorientiertheit, verminderte Reaktivität, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese und zerebelläre Ataxie, allergischer Ausschlag, Ödeme, Gewichtszunahme

Folgende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Hämolytisch-urämisches Syndrom, mikroangiopathische hämolytische Anämie, motorische Polyneuropathie, Pankreatitis, Muskelschwäche, Myopathie, Menstruationsstörungen, Gynäkomastie, Ödem der Sehnervpapille einschließlich Papillenödem, mit möglicher Sehstörung in der Folge einer benignen intrakraniellen Hypertonie, thrombotische Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Migräne, Hepatotoxizität und Leberschäden einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, Schmerzen der unteren Extremitäten, erhöhtes Risiko für Infektionen (virale, bakterielle, parasitäre oder Pilzinfektionen) (SmPC)

Weiters: kardiale Nebenwirkungen (Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Thoraxschmerzen, Myocardischämie) (Patocka et al. 2021)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Kombination mit Produkten, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten
• Kombination mit Arzneimitteln, die Substrate des Multidrug-Efflux-Transporter-P-Glycoproteins oder der Organo-Anion-Transporter-Proteine (OATP) sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind, z.B. Bosentan, Dabigatran-Etexilat und Aliskiren

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

CAVE: Nephrotoxizität, Hypertonie, erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel

Monitoring:

• Bei Therapiestart: Blutdruck, Kreatinin, ALT, vollständiges Blutbild
• Erneute Kontrolle: 6 Wochen und 12 Wochen nach Therapiestart und nach jeder Dosiserhöhung (Yee und Orchard 2018)
• Anschließend bei gleichbleibender Dosis: Alle 12 Wochen erneute Kontrolle (bei unauffälligen Vorbefunden)
• Folgende Empfehlungen gelten für abweichende Laborwerte:
  • Leberenzyme >2x Normalwert: Dosis reduzieren und alle 4-6 Wochen Kontrolle durchführen.
    Leberenzyme >3x Normalwert: Therapie vorübergehend unterbrechen und beim erneuten Therapiebeginn die niedrigstmögliche sichere Dosis ermitteln.
  • Bei Thrombozyten <100 x 10⁹/L oder Neutrophilen <1,5 x 10⁹/L: Dosis reduzieren und bei Bedarf pädiatrische Rheumatolog*innen / Immunolog*innen konsultieren. Wöchentlich kontrollieren.
• Impfempfehlungen während der Anwendung von Ciclosporin beachten.
• Achten Sie auf eine adäquate Kontrazeption/einen Kinderwunsch. Ciclosporin kann bei Bedarf während der Schwangerschaft angewendet werden, es ist jedoch eine zusätzliche Überwachung des Neugeborenen erforderlich.

Bei adipösen Kindern sind niedrigere Dosen erforderlich, um gleiche Plasmakonzentrationen zu erreichen. Eine genaue Überwachung wird empfohlen (Ross et al. 2015).

Therapeutische Blutkonzentration: 0,1-0,3 mg/L (HPLC-Bestimmung) je nach Indikation und Behandlungsstadium.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Ärztliche Überwachung: Ciclosporin darf nur von Ärzten verschrieben werden, die über Erfahrung auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie verfügen und eine entsprechende Nachkontrolle einschließlich regelmäßiger und vollständiger körperlicher Untersuchungen, Blutdruckmessungen und Kontrollen der Laborsicherheitsparameter gewährleisten können. Transplantationspatienten, die dieses Arzneimittel erhalten, sind in Einrichtungen zu betreuen, die über entsprechende Labors und unterstützende medizinische Ausrüstung verfügen.
• Lymphome und andere Malignome: Eine Behandlung, bei der mehrere Immunsuppressiva kombiniert werden, sollte mit Vorsicht verwendet werden, da dies zu lymphoproliferativen Erkrankungen und soliden Tumoren führen kann, für die in einigen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde. Patienten (insbesondere jene mit einer Behandlung auf Psoriasis oder atopische Dermatitis) sind darauf hinzuweisen, übermäßige Sonneneinstrahlung ohne entsprechenden Schutz zu vermeiden; diese Patienten sollten auch keine gleichzeitige UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
• Nierentoxizität: Eine Erhöhung von Serumkreatinin und Harnstoff kann eintreten. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig, anfangs reversibel und sprechen üblicherweise auf eine Dosisreduktion an. Im Zuge einer Langzeittherapie kann es bei manchen Patienten zu Strukturveränderungen in den Nieren (z.B. interstitielle Fibrose) kommen, die bei Nierentransplantatpatienten von Änderungen in der Folge einer chronischen Abstoßung unterschieden werden müssen. Daher ist eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion gemäß den lokalen Richtlinien für die betreffende Indikation erforderlich.
• Lebertoxiziät: Eine engmaschige Überwachung der Parameter zur Bewertung der Leberfunktion ist erforderlich und im Fall von anormalen Werten muss unter Umständen die Dosis reduziert werden.
• Überwachung der Ciclosporinspiegel: Wenn Ciclosporin bei Transplantationspatienten angewendet wird, gelten routinemäßige Kontrollen der Blutspiegel von Ciclosporin als wichtige Sicherheitsmaßnahme. Bei Nicht-Transplantationspatienten wird eine gelegentliche Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel empfohlen.
• Hypertonie: Falls Hypertonie auftritt, ist eine entsprechende antihypertensive Therapie einzuleiten. Es sollte bevorzugt ein Antihypertensivum eingesetzt werden, das die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht beeinträchtigt.
• Erhöhung der Blutlipide: Es ist ratsam, Messungen der Blutlipidwerte vor Beginn der Therapie und nach dem ersten Behandlungsmonat durchzuführen. Falls erhöhte Lipidwerte festgestellt werden, ist eine fettarme Diät oder bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.
• Hyperkaliämie: Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Es ist auch entsprechende Vorsicht geboten, wenn Ciclosporin gemeinsam mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) oder kaliumhaltigen Arzneimitteln angewendet wird, sowie auch bei Patienten mit einer kaliumreichen Diät. Unter solchen Umständen ist eine Kontrolle der Kaliumwerte ratsam.
• Hypomagnesiämie: Ciclosporin verstärkt die Clearance von Magnesium. Dies kann daher zu einer symptomatischen Hypomagnesiämie führen, insbesondere in der Peritransplantationsphase. Eine Kontrolle der Magnesiumkonzentrationen im Serum wird daher in der Peritransplantationsphase empfohlen, vor allem bei Vorliegen neurologischer Symptome/Zeichen. Bei Bedarf kann eine Magnesiumsubstitution in Erwägung gezogen werden.
• Hyperurikämie: Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie geboten.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe: Während der Behandlung mit Ciclosporin können Impfungen weniger wirksam sein. Eine Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
• Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei:
  • Indikationen abgesehen von Transplantationen: Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (mit Ausnahme von Patienten mit nephrotischem Syndrom mit einem zulässigen Grad der Nierenfunktionseinschränkung), unbehandelter Hypertonie, unbehandelten Infektionen oder jeglicher Form von Malignomen sollte Ciclosporin nicht angewendet werden.
    Vor Einleitung einer Behandlung ist mittels mindestens zwei getrennter Messungen von eGFR eine zuverlässige Beurteilung der Nierenfunktion vorzunehmen. Die Nierenfunktion muss häufig während der Behandlung überprüft werden, um Dosisanpassungen vornehmen zu können.
  • Nephrotischem Syndrom: Patienten mit anormalen Nierenfunktionswerten bei Behandlungsbeginn müssen besonders sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit steroidabhängiger Minimal-Change-Nephropathie, bei denen Ciclosporin für mehr als 1 Jahr angewendet wurde, sollte eine Nierenbiopsie in Erwägung gezogen werden.
  • Rheumatoider Arthritis: Nach 6 Monaten Therapie ist die Nierenfunktion je nach Stabilität der Krankheit, der Begleitmedikationen und der Begleitkrankheiten alle 4 bis 8 Wochen zu beurteilen. Häufigere Kontrollen sind dann erforderlich, wenn die Dosis von Ciclosporin erhöht wird oder eine Begleittherapie mit einem NSAR begonnen oder in seiner Dosis erhöht wird. Ein Absetzen von Ciclosporin könnte auch erforderlich sein, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt. Wie bei anderen langfristigen immunsuppressiven Therapien muss ein erhöhtes Risiko von lymphoproliferativen Erkrankungen berücksichtigt werden. Besondere Vorsicht ist aufgrund einer synergistischen nephrotoxischen Wirkung dann geboten, wenn Ciclosporin in Kombination mit Methotrexat angewendet wird.
  • Psoriasis: Ein Absetzen von Ciclosporin wird empfohlen, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
  • Atopischer Dermatitis: Ein Absetzen von Ciclosporin wird empfohlen, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt. Eine benigne Lymphadenopathie ist häufig mit Erkrankungsschüben von atopischer Dermatitis verbunden und bildet sich ausnahmslos entweder spontan oder mit einer generellen Besserung der Krankheit zurück. Eine unter Behandlung mit Ciclosporin festgestellte Lymphadenopathie sollte regelmäßig überwacht werden.
    Lymphadenopathien, die trotz einer Besserung der Krankheitsaktivität fortbestehen, sollten als Vorsichtsmaßnahme mittels Biopsie untersucht werden, um sicherzustellen, dass kein Lymphom vorliegt.
  • Aktive Infektionen mit Herpes simplex sollten abgeheilt sein, bevor eine Behandlung mit Ciclosporin begonnen wird, sind aber nicht notwendigerweise ein Grund für einen Therapieabbruch, falls sie während der Therapie auftreten, es sei denn es handelt sich um eine schwere Infektion. Hautinfektionen mit Staphylococcus aureus sind keine absolute Kontraindikation für eine Therapie mit Ciclosporin, sollten aber mit einer entsprechenden antibakteriellen Therapie behandelt werden. 

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

• ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL
• IMMUNSUPPRESSIVA

IMMUNSUPPRESSIVA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Selektive Immunsuppressiva
	Abatacept Orencia®	L04AA24
	Eculizumab Soliris®	L04AA25
	Leflunomid Arava®	L04AA13
	Mycophenolatmofetil CellCept®, Myfenax®, diverse Generika	L04AA06
	Upadacitinib Rinvoq®	L04AA44

Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren
	Adalimumab Humira®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Imraldi®, Amgevita®	L04AB04
	Etanercept Enbrel®, Benepali®, Erelzi®	L04AB01
	Golimumab Simponi®	L04AB06
	Infliximab Remicade®, Remsima®, Inflectra®, Zessly®, Flixabi®	L04AB02

Interleukin-Inhibitoren
	Anakinra Kineret®	L04AC03
	Canakinumab Ilaris®	L04AC08
	Ixekizumab Taltz®	L04AC13
	Secukinumab Cosentyx®	L04AC10
	Tocilizumab RoActemra®, Tyenne®, Tofidence®	L04AC07
	Ustekinumab Stelara®	L04AC05

Calcineurin-Inhibitoren
	Tacrolimus Adport®, Advagraf®, Dailiport®, Envarsus®, Modigraf®, Prograf®, Tacforius®, Tacni transplant®	L04AD02

Andere Immunsuppressiva
	Azathioprin Imurek®, Immunoprin®, Azafalk®	L04AX01
	Methotrexat Ebetrexat®, Methofill®, Metoject®, MTX-ratiopharm®, Nordimet®, diverse Generika; weiterer ATC-Code: L01BA01	L04AX03

Referenzen

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3. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Gesellschaft für Kinderheilkunde], CBO Richtlijn Diagnostiek en behandeling van Inflammatoire darmziekten bij Kinderen [CBO-Leitlinie Diagnose und Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen bei Kindern], 2007, 114-115
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23. Novartis Pharma, SmPC Sandimmun Neoral Trinklösung 100 mg pro ml (1-20694), aufgerufen am 02.08.2021, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/
24. Novartis Pharma, SmPC Sandimmun Konzentrat zur Infusionsbereitung 50 mg (17.896), aufgerufen am 02.08.2021, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/
25. Teva B.V., SmPC Neoimmun Lösung zum Einnehmen 100 mg pro ml (1-25493), aufgerufen am 02.08.2021, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/
26. Patocka et al., Cyclosporine A: Chemistry and Toxicity - A Review, Current Medicinal Chemistry, 2020

Änderungsverzeichnis

• 13 Oktober 2021 12:56: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung