Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren:

• Epilepsie
  • Oral
    • On-label
• West-Syndrom
  • Oral
    • On-label

Auszug aus Fachinformation

Verfügbare Darreichungsformen und Stärken

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Die folgenden pharmakokinetischen Daten wurden bei Kindern mit refraktärer Epilepsie beschrieben (SmPC Kigabeq):

Alter	n	Tmax (h)	T1/2 (h)	Cl/F (L/h/kg)
Neugeborene (15-26 Tage)	6	2,5	7,5
Kleinkinder (5-22 Monate)	6	2,5	5,7	0,591
Kinder (4,6-14,2 Jahre)	6	1	5,5	0,446

Dosierungen

Epilepsie
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [1] [2] [5] Initialdosis: 40 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Dosis je nach Wirkung und Verträglichkeit schrittweise erhöhen auf 40 - 100 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Max: 3.000 mg/Tag. Wenn nach 4 Wochen Behandlung keine Wirkung festgestellt werden kann, Behandlung beenden. Dosis stufenweise absetzen

West-Syndrom
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [2] [5] Initialdosis: 50 mg/kg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis: Dosis schrittweise je nach Wirkung und Verträglichkeit erhöhen auf 50 - 150 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Wenn nach 4 Wochen Behandlung keine Wirkung festgestellt werden kann, Behandlung absetzen.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Keine Dosisanpassung erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Keine Dosisanpassung erforderlich.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 bis 24 Stunden

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeingültige Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Die AUC und die Halbwertszeit sind bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Aus diesem Grund haben Patienten mit Niereninsuffizienz ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko.

• NERVENSYSTEM
• ANTIEPILEPTIKA

ANTIEPILEPTIKA

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital	N03AA02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petinimid®, Ethosuximid neuraxpharm	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretol®, Neurotop®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure (Natriumvalproat) Convulex®, Depakine®	N03AG01

Andere Antiepileptika
	Cannabidiol Epidyolex®	N03AX24
	Gabapentin Neurontin® , Gabadal® , div. Generika	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®, diverse Generika	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, diverse Generika	N03AX14
	Pregabalin Lyrica®, Pregamid®, Lyribastad®, Pregatab®, div. Generika	N03AX16
	Topiramat Topamax®, diverse Generika	N03AX11

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Sehr häufig: Agitation, Exzitation. Häufigeres Auftreten von Absencen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):

Anämie, Agitiertheit, Aggression, Nervosität, Depressionen, paranoide Reaktionen, Schlaflosigkeit, Hypomanie, Manie, psychotische Störungen, Somnolenz, Sprachstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, psychische Beeinträchtigungen, Tremor, Ataxie, Gesichtsfeldeinschränkungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, Nystagmus, Nausea, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Alopezie, Exanthem, Arthralgie, Müdigkeit, Ödeme, Reizbarkeit, Gewichtszunahme

Folgende ausgewählte UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Suizidversuch, Enzephalopathie, Anomalien bei MRT-Untersuchungen des Gehirns, Optikusatrophie, Hepatitis

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Erste Wahl bei West-Syndrom. Anwendbar bei fokalen epileptischen Anfällen, jedoch aufgrund des Nebenwirkungsprofils (Gesichtsfeldeinschränkungen, Exzitation, Agitation, Schlafstörungen und Steigerung des Appetits) ist Vigabatrin hier nicht die erste Wahl.

Vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung alle 6 Monate das Gesichtsfeld untersuchen, vorzugsweise durch standardisierte statische Perimetrie. Bei Gesichtsfeldeinschränkung muss ein Abbruch der Behandlung erwogen oder das Gesichtsfeld engmaschiger kontrolliert werden. Bei Kindern unter neun Jahren ist eine Perimetrie selten möglich und die Fortsetzung der Behandlung muss regelmäßig evaluiert werden.

Tierstudien haben gezeigt, dass Vigabatrin einen Taurin-Mangel verursachen kann. Da ein Taurin-Mangel möglicherweise mit Netzhaut-Anomalien assoziiert ist, wird Vigabatrin gelegentlich mit Taurin kombiniert. (Jammoul 2009).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Gesichtsfeldeinengungen wurden mit hoher Prävalenz (etwa ⅓ der Patienten) bei Patienten unter Behandlung mit Vigabatrin berichtet. Sie traten meistens erst nach mehreren Monaten oder Jahren nach Beginn einer Vigabatrin-Behandlung auf. Die Gesichtsfeldeinengung kann ein beträchtliches Ausmaß annehmen. Die meisten der Patienten mit perimetrisch bestätigten Störungen zeigten keine klinischen Symptome. Deshalb kann diese Nebenwirkung nur durch systematische perimetrische Untersuchungen zuverlässig erkannt werden, die jedoch normalerweise erst bei Patienten ab einem Entwicklungsalter über neun Jahre durchgeführt werden können. Eine Elektroretinografie kann nützlich sein, sollte jedoch nur bei Erwachsenen, die nicht in der Lage sind, bei der Perimetrie zu kooperieren, oder nur bei sehr jungen Patienten eingesetzt werden. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Gesichtsfeldeinengungen auch nach dem Absetzen von Vigabatrin irreversibel sind. Eine Verschlechterung der Gesichtsfeldeinengung nach Absetzen der Therapie kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund sollte Vigabatrin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung im Vergleich zu alternativen Therapien eingesetzt werden. Vigabatrin wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit bereits bestehender klinisch signifikanter Gesichtsfeldeinengung empfohlen. Zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen sollten die Patienten zur  Erkennung von Gesichtsfeldeinengungen und beeinträchtigter Sehschärfe einer systematischen Untersuchung unterzogen werden. Untersuchungen des Gesichtsfeldes und Sehtests sollten während der gesamten Behandlung in regelmäßigen Abständen von 6 Monaten erfolgen.
• Die Häufigkeit einer verminderten Sehschärfe bei Patienten, die mit Vigabatrin behandelt wurden, ist unbekannt. Netzhauterkrankung, Seheintrübung, Optikusatrophie oder optische Neuritis können zu einer Verminderung der Sehschärfe führen. Die Sehschärfe sollte während augenärztlicher Konsultationen, vor Beginn der Vigabatrin-Behandlung und in Abständen von 6 Monaten während der Behandlung, ermittelt werden.
• In seltenen Fällen wurden enzephalopathische Symptome wie starke Sedierung, Stupor und Verwirrtheit in Verbindung mit unspezifischer Verlangsamung im EEG kurz nach Therapiebeginn mit Vigabatrin beschrieben. Risikofaktoren dafür sind höhere Anfangsdosierungen bzw. rascherer Dosisanstieg als empfohlen und Niereninsuffizienz. Diese Ereignisse waren nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen von Vigabatrin reversibel.
• Es wurden Fälle von abnormalen Hirn-MRT-Befunden berichtet, v. a. bei jungen Kindern, die aufgrund von infantilen Spasmen mit hohen Dosen Vigabatrin behandelt wurden. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist gegenwärtig nicht bekannt. Darüber hinaus wurde über Fälle von intramyelinischen Ödemen (IME) berichtet, insbesondere bei Kleinkindern, die gegen infantile Spasmen behandelt wurden. Es wurde berichtet, dass IME nach dem Absetzen des Arzneimittels reversibel sind, und es wird daher empfohlen, Vigabatrin schrittweise abzusetzen, wenn IME beobachtet werden.
• Bewegungsstörungen einschließlich Dystonie, Dyskinesie und Hypertonus wurden bei Patienten, die aufgrund von infantilem Spasmus behandelt werden, beschrieben. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Vigabatrin sollte individuell erhoben werden. Sollten neue Bewegungsstörungen während der Behandlung mit Vigabatrin auftreten, müssen Überlegungen angestellt werden, die Dosis zu reduzieren oder sukzessive die Behandlung zu beenden
• Wie bei anderen Antiepileptika kann bei einigen Patienten die Anfallshäufigkeit erhöht sein oder es können unter Vigabatrin neue Anfallstypen auftreten. Diese Phänomene können ebenfalls die Folge einer Überdosierung oder einer Verringerung der Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter, anderer antiepileptischer Arzneimittel oder ein paradoxer Effekt sein.
• Wie bei anderen Antiepileptika kann ein plötzliches Absetzen einen Rebound-Effekt hervorrufen. Muss bei einem Patienten die Vigabatrin-Behandlung abgesetzt werden, so wird eine stufenweise Dosisreduzierung über einen Zeitraum von zwei bis vier Wochen empfohlen.
• Vigabatrin sollte bei Patienten mit Psychosen, Depressionen oder Verhaltensstörungen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Psychiatrische Störungen (z.B. Agitation, Depression, anormales Denken, paranoide Reaktionen) wurden während der Behandlung mit Vigabatrin beschrieben. Diese Ereignisse traten sowohl bei Patienten mit als auch bei solchen ohne frühere psychiatrische Störungen auf und waren üblicherweise nach Reduzierung der Dosis oder stufenweisem Absetzen von Vigabatrin reversibel.
• Suizidgedanken und -verhalten wurden bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse von randomisierten placebokontrollierten Studien mit Antiepileptika zeigte ein gering erhöhtes Risiko von Suizidgedanken und -verhalten. Der Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt, und verfügbare Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Vigabatrin nicht aus. Patienten müssen hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und es sollte eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sind anzuweisen, umgehend medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
• Da Vigabatrin über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min und bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Diese Patienten sollten hinsichtlich Nebenwirkungen wie Sedierung und Verwirrtheit engmaschig überwacht werden.
• Die gemeinsame Verabreichung von Vigabatrin und Clonazepam kann den sedativen Effekt verschlimmern. Die Notwendigkeit der gemeinsamen Verabreichung muss sorgfältig bewertet werden.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Phenytoin	Verminderte Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit von Phenytoin (kann ggf. erst nach einigen Wochen auftreten).	Monitoring der Phenytoin-Serumkonzentration in den ersten Wochen einer Kombinationstherapie und ggf. Dosisanpassung.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
2. Genzyme Europe BV, SmPC Sabril (RVG 15722), 13-01-2021, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
3. Jammoul F, et al. , Taurine deficiency is a cause of vigabatrin-induced retinal phototoxicity., Ann Neurol, 2009, 65, 98-107
4. Nederlandse Vereniging voor Neurologie [Niederländische Gesellschaft für Neurologie], Richtlijn epilepsie; Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & anti-epileptica; absence epilepsie [Leitlinie Epilepsie; Epilepsiesyndrome (bei Kindern) & Antiepileptika; Absenceepilepsie], 2013
5. Sanofi-Aventis, SmPC Sabril 500 mg lösliches Pulver (1-20114), https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/, aufgerufen am 28.06.2021

Änderungsverzeichnis

• 24 September 2021 13:38: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung