Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Das Alter hat einen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration und die Wirkung von unfraktioniertem Heparin. Bei Säuglingen und jüngeren Kindern wurden bei Verabreichung der gleichen IE/kg-Dosis niedrigere Heparinspiegel und ein geringerer Anti-Xa-Effekt beobachtet, als bei älteren Kindern (Newall et al. 2010).

Die meisten Faktoren und Inhibitoren der Entwicklung des Antikoagulationssystems sowohl bei Frühgeborenen (GA ≥ 30 Wochen) als auch bei Reifgeborenen erreichten bis zum Alter von 6 Monaten die Werte von Erwachsenen, wobei die Werte der Faktoren der Kontaktphase (XI, XII, PK, HMWK) deutlich niedriger waren als die bei Erwachsenen. Eine Ausnahme ist Protein C, dessen Werte auch im Alter von 6 Monaten noch niedrig waren. Es gibt jedoch einige Faktoren, die bei der Geburt und in der postnatalen Periode im Vergleich zu den Erwachsenenwerten erhöht waren: FVIII, vWF und Thrombininhibitor α2M. Die APTT war in den ersten 6 Lebensmonaten verlängert. Die PT war mit der von Erwachsenen vergleichbar, obwohl sie variiert und bei Neugeborenen kürzer war. (Andrew 1988; Andrew 1987)

Eine höhere Clearance, ein größeres Verteilungsvolumen und eine kürzere Halbwertszeit wurden bei 25 Frühgeborenen beobachtet (McDonald et al., 1981)

Altersgruppen	25-28 Wochen GA1 (n=10)	29-32 Wochen GA1 (n=7)	33-36 Wochen GA1 (n=8)	6 Monate - 15,5 Jahre2	Erwachsene  (n=8)1
T1/2 (Minuten)	41,6	35,5	35,5	45,6	63,3 (30-180)*
Clearance (ml/min/kg)	1,49	1,43	1,37	0,6	0,43
Vd (ml/kg)	81	73,3	57,8	37,3	36,6

Tabelle 1: PK (Mittelwerte) von Heparin bei Neugeborenen, Kindern und Erwachsenen.
*Die Halbwertszeit nimmt mit steigender Dosis zu
1: McDonald et al 1981
2: Newall et al. 2009

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Thromboseprophylaxe bei Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko (bei Kombination von Risikofaktoren wie Zentralvenenkatheter, Operation, Immobilisation, Intensivbehandlung etc.)
  • Intravenös
    • Off-label
• Thromboseprophylaxe bei Herzkatheteruntersuchung
  • Intravenös
    • Off-label
• Behandlung einer Venenthrombose
  • Intravenös
    • <1 Jahr: Off-label
    • ≥1 Jahr: On-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Therapie von Thromboembolien

Intravenös Frühgeborene und Neugeborene [27] [28] [29] [30] [31] Initialdosis: (nur bei Bedarf) 50 - 75 IE/kg/Dosis, einmalig als Infusion über 10 Minuten oder als Bolus. Erhaltungsdosis: 28 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion. Monitoring primär nach Anti-Xa (Ziel 0,35-0,70 E/ml) oder nach aPTT (Zielbereich der einem Anti-Xa von 0,35-0,70 E/ml entspricht). 1 Monat bis 12 Monate [3] [27] [28] [29] [30] Initialdosis: 50 - 75 IE/kg/Dosis, einmalig als Infusion über 10 Minuten oder als Bolus. Erhaltungsdosis: 28 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion. Monitoring primär nach Anti-Xa (Ziel 0,35-0,70 E/ml) oder nach aPTT (Zielbereich der einem Anti-Xa von 0,35-0,70 E/ml entspricht). 1 Jahr bis 18 Jahre Initialdosis: 50 - 75 IE/kg/Dosis, einmalig als Infusion über 10 Minuten oder als Bolus. Max: 5.000 IE/Dosis. Erhaltungsdosis: 18 - 20 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion. Monitoring primär nach Anti-Xa (Ziel 0,35-0,70 E/ml) oder nach aPTT (Zielbereich der einem Anti-Xa von 0,35-0,70 E/ml entspricht).

Heparinplombe
Art der Anwendung nicht spezifizierbar 0 Jahre bis 18 Jahre Für Kinder mit dieser therapeutischen Indikation liegen sehr wenige Daten vor. Bitte das lokale Protokoll zu Rate ziehen.

Thromboseprophylaxe bei Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko (bei Kombination von Risikofaktoren wie Zentralvenenkatheter, Operation, Immobilisation, Intensivbehandlung etc.)

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [3] [7] [15] [17] [18] [19] [22] [23] [24] [31] [32] [33] 5 - 10 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion. Es gibt kaum Daten zur prophylaktischen Anwendung von Heparin. Die prophylaktische Dosierung muss je nach Indikation und nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal für pädiatrische Blutgerinnung gewählt werden. Neugeborene [3] [15] [17] [18] [19] [22] [23] [24] 5 - 10 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion. Es gibt kaum Daten zur prophylaktischen Anwendung von Heparin. Die prophylaktische Dosierung muss je nach Indikation und nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal für pädiatrische Blutgerinnung gewählt werden. 1 Monat bis 18 Jahre [3] [15] [17] [18] [19] [22] [23] [24] 5 - 10 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion. Es gibt kaum Daten zur prophylaktischen Anwendung von Heparin. Die prophylaktische Dosierung muss je nach Indikation und nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal für pädiatrische Blutgerinnung gewählt werden.

Thromboseprophylaxe bei Herzkatheteruntersuchung

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [3] [12] [13] [14] [16] [20] [21] [31] Initialdosis: 50 - 100 IE/kg/Dosis, einmalig. Folgedosis: Wenn der Eingriff länger dauert, kann eine weitere Dosis von 50 IU/kg/Dosis nach 2 Stunden gegeben werden; alternativ: 28 IU/kg/Stunde kontinuierlich während des Eingriffs. Es gibt keine Daten für die Verwendung von Heparin für diese Indikation bei Frühgeborenen Neugeborene [3] [12] [13] [14] [16] [20] [21] Initialdosis: 50 - 100 IE/kg/Dosis, einmalig. Folgedosis: Wenn der Eingriff länger dauert, kann eine weitere Dosis von 50 IU/kg/Dosis nach 2 Stunden gegeben werden; alternativ: 28 IU/kg/Stunde kontinuierlich während des Eingriffs. 1 Monat bis 1 Jahr [3] [12] [13] [14] [16] [20] [21] Initialdosis: 50 - 100 IE/kg/Dosis, einmalig. Folgedosis: Wenn der Eingriff länger dauert, kann eine weitere Dosis von 50 IU/kg/Dosis nach 2 Stunden gegeben werden; alternativ: 28 IU/kg/Stunde kontinuierlich während des Eingriffs. 1 Jahr bis 18 Jahre [3] [12] [13] [14] [16] [20] [21] Initialdosis: 50 - 100 IE/kg/Dosis, einmalig. Folgedosis: Wenn der Eingriff länger dauert, kann eine weitere Dosis von 50 IU/kg/Dosis nach 2 Stunden gegeben werden; alternativ: 20 IU/kg/Stunde kontinuierlich während des Eingriffs.

Heparinisierung bei ECMO
Intravenös Frühgeborene, Reifgeborene und 1 Monat bis 18 Jahre Für die Anwendung bei extrakorporalen Kreisläufen (Hämodialyse, ECMO usw.) wird empfohlen, die lokalen Protokolle zu befolgen.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Bei Dialyse

Heparin kann während der Dialyse als Antikoagulans verwendet werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Blutungen, Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) (durch Heparin ausgelöste Thrombozytopenie und Thrombose)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Zu Beginn der Behandlung kann eine leichte, vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) mit Thrombozytenwerten zwischen 80.000/μl und 150.000/μl auftreten. Komplikationen treten im Allgemeinen nicht auf, die Behandlung kann daher fortgeführt werden.
Schwerwiegend ist das Auftreten einer immunologisch bedingten Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT Typ II). Diese Form der Thrombozytopenie ist anzunehmen, wenn die Thrombozyten auf Werte <80.000/μl absinken, oder wenn es zu einem schnellen Abfall auf <50% des Ausgangswertes kommt. Bei nicht Sensibilisierten beginnt der Thrombozytenabfall in der Regel 6 – 14 Tage nach Behandlungsbeginn, bei Sensibilisierten unter Umständen innerhalb von Stunden. Die Inzidenz der HIT wird bei Erwachsenen mit 1 – 5% angegeben, abhängig von der Art des verwendeten Heparins und der untersuchten Population. Zwischen 30 und 80% der Patienten mit HIT entwickelt eine arterielle oder venöse Thrombose, das Mortalitätsrisiko ist hoch. Es kann zur Bildung von Thromben aus Fibrin und Plättchen („White Clot- Syndrom“) mit resultierenden Organinfarkten, Hautnekrosen, Extremitäten-Gangrän, cerebralen Insulten, venösen Thromboembolien, seltener auch zu Blutungen (Petechien, Melaena, postoperativen Blutungen) kommen. In schweren Fällen kann es zu einer Verbrauchskoagulopathie kommen. Anstieg der Transaminasen, Schmerzen sowie Gewebsreaktionen (Schwellungen, Entzündungen, Rötungen, Juckreiz und kleinere Hämatome) an der Injektionsstelle

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Heparinallergie einschließlich anamnestisch gesicherter oder vermuteter immunologisch bedingter heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT)
• hämorrhagische Diathesen (z.B. Hämophilie, Thrombozytopenie)
• Blutungen im Gastrointestinaltrakt, in der Lunge, der Niere oder akuten intrakraniellen Blutungen
• schwere Erkrankungen von Leber, Pankreas oder Niere
• Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefäßsystems besteht:
  • floride ulzeröse Erkrankungen des Verdauungstraktes
  • viscerale Karzinome
  • operative Eingriffe am ZNS sowie am Auge
  • Enzephalomalazie
  • unkontrollierte schwere Hypertonie
  • bakterielle Endokarditis
• aktive Tuberkulose
• drohender Abortus

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei signifikantem Blutungsrisiko nicht verabreichen oder Dosis senken. Thrombozyten überwachen.
Cave: bei Überdosierung Protamin verabreichen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Vorsicht bei Punktionen oder Eingriffen Spinalpunktionen, Spinalanästhesien und bei zerebralen Thrombosen.
• Vorsicht bei Diabetes mellitus und eingeschränkter Nierenfunktion.
• Thrombozytenkontrollen müssen vor Behandlungsbeginn, am 1. Tag nach Beginn der Heparintherapie und während der Therapie, insbesondere zwischen dem 6. und 14. Tag nach Beginn der Heparintherapie, in kurzen Abständen erfolgen. Bei starkem Absinken der Thrombozytenwerte ist die Behandlung sofort abzubrechen und abzuklären, ob eine immunologisch bedingte, heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT Typ II) vorliegt. Bei Verdacht auf eine heparininduzierte Thrombozytopenie, Typ II, ist Heparin sofort abzusetzen.
• Ein erhöhter Blutdruck ist laufend zu kontrollieren.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

• Klinisch bedeutsame Wirkungsverstärkung und erhöhte Blutungsgefahr sind möglich durch eine Kombination mit: Direkten oralen Antikoagulantien (wie Apixaban, Edoxaban, Dabigatran oder Rivaroxaban), NSAIDs (wie Acemetacin, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Diclofenac, Etofenamat, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Ketorolac, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Coxiben (wie Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib), Thrombozytenaggregationshemmern (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure, Dipyridamol), Iloprost, Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Defibrotid, Duloxetin, Fluoxetin, Escitalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

• BLUT UND BLUTBILDENDE ORGANE
• ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Vitamin-K-Antagonisten
	Phenprocoumon Marcoumar®	B01AA04

Heparingruppe
	Dalteparin Fragmin®	B01AB04
	Enoxaparin Lovenox®, Inhixa®	B01AB05
	Nadroparin Fraxiparin®	B01AB06

Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin
	Acetylsalicylsäure Thrombo ASS®, Aspirin Protect®, Herzschutz ASS®, Thrombostad®, ASS Hexal®; Syn: ASS	B01AC06
	Clopidogrel Plavix®	B01AC04
	Epoprostenol Flolan®, Dynovas®	B01AC09

Enzyme
	Alteplase (r-tPA) Actilyse®	B01AD02

Direkte Thrombininhibitoren
	Dabigatran Pradaxa®	B01AE07

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
	Apixaban Eliquis®	B01AF02
	Rivaroxaban Xarelto®	B01AF01

Andere antithrombotische Mittel
	Defibrotid Defitelio®	B01AX01

Referenzen

1. Massicotte P, et al, An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous line-related thrombotic complications in children: the PROTEKT trial, Thromb Res, 2003, 109(2-3), 101-8
2. Gal P, et al, Neonatal thrombosis: treatment with heparin and thrombolytics, DICP, 1991, 25(7-8):, 853-6
3. Monagle P, et al , Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, Chest, 2012, 141(2 Suppl):, e737S-801S
4. Newall F, et al, Unfractionated heparin therapy in infants and children, Pediatrics, 2009, 123(3), e510-8
5. Newall F, et al, Age is a determinant factor for measures of concentration and effect in children requiring unfractionated heparin, Thromb Haemost, 2010, May;103(5), 1085-90
6. Uslu S, et al, The effect of low-dose heparin on maintaining peripherally inserted percutaneous central venous catheters in neonates, J Perinatol, 2010, Dec;30(12), 794-9
7. Shah PS, et al, Continuous heparin infusion to prevent thrombosis and catheter occlusion in neonates with peripherally placed percutaneous central venous catheters, Cochrane Database Syst Rev, 2008, (2), CD002772
8. Kamala F, et al, Randomized controlled trial of heparin for prevention of blockage of peripherally inserted central catheters in neonates, Acta Paediatr, 2002, 91(12), 1350-6
9. Mok E, et al, A randomized controlled trial for maintaining peripheral intravenous lock in children, Int J Nurs Pract, 2007, Feb;13(1), 33-45
10. Newall, F, et al. , Unfractionated heparin has an age-dependent pharmacokinetic profile in children, J Thromb Haemost, 2009, 7(s2), 774
11. McDonald, MM, et al., Heparin clearance in the newborn, Pediatr Res, 1981, 15, 1015-1018
12. Bulbul, Z. R., et al., Arterial complications following cardiac catheterization in children less than 10 kg., Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2002, 10 (2), 129-32
13. Avila, M. L., et al, Different unfractionated heparin doses for preventing arterial thrombosis in children undergoing cardiac catheterization, Cochrane Database Syst, 2020, Rev 2 (2), Cd010196
14. Chen, D., et al., Thrombin formation and effect of unfractionated heparin during pediatric cardiac catheterization., Catheter Cardiovasc Interv, 2013, 81(7), 1174-9
15. Yu, J. S., , Prospective Side by Side Comparison of Outcomes and Complications With a Simple Versus Intensive Anticoagulation Monitoring Strategy in Pediatric Extracorporeal Life Support Patients., Pediatr Crit Care Med, 2017, 18 (11), 1055-1062
16. Hanslik, A., et al. 2011. , Incidence of thrombotic and bleeding complications during cardiac catheterization in children: comparison of high-dose vs. low-dose heparin protocols., J Thromb Haemost, 2011, 9 (12), 2353-60
17. Hentschel, R., et al, Coagulation-associated complications of indwelling arterial and central venous catheters during heparin prophylaxis--a prospective study, Eur J Pediatr, 1999, 158 Suppl 3, S126-9
18. Kessel, A. D., et al, The Impact and Statistical Analysis of a Multifaceted Anticoagulation Strategy in Children Supported on ECMO: Performance and Pitfalls., J Intensive Care Med, 2017, 32 (1), 59-67
19. Kim, J. K., et al., Assessment of prophylactic heparin infusion as a safe preventative measure for thrombotic complications in pediatric kidney transplant recipients weighing <20 kg., Pediatr Transplant, 2019, 23 (6), e13512
20. Roschitz, B., et al . , Signs of thrombin generation in pediatric cardiac catheterization with unfractionated heparin bolus or subcutaneous low molecular weight heparin for antithrombotic cover, Thromb Res , 2003, 111 (6), 335-41
21. Saxena, A., et al. , Predictors of arterial thrombosis after diagnostic cardiac catheterization in infants and children randomized to two heparin dosages., Cathet Cardiovasc Diagn, 1997, 41 (4), 400-3
22. Schroeder, A. R.,et al. , A continuous heparin infusion does not prevent catheter-related thrombosis in infants after cardiac surgery, Pediatr Crit Care Med, 2010, 11 (4), 489-95
23. Sharathkumar, A., et al., Primary thromboprophylaxis with heparins for arteriovenous fistula failure in pediatric patients., J Vasc Access, 2007, 8 (4):, 235-44
24. Vorisek, C. N., et al., High-dose heparin is associated with higher bleeding and thrombosis rates in pediatric patients following cardiac surgery., J Thorac Cardiovasc Surg, 2019, 158 (4), 1199-1206
25. Andrew M, et al., Development of the human coagulation system in the healthy premature infant., Blood, 1988, 72(5), 1651-7
26. Andrew M, et al , Development of the human coagulation system in the full-term infant, Blood, 1987, 70(1), 165-72
27. Andrew M, et al., Heparin therapy in pediatric patients: a prospective cohort study, Pediatr Res, 1994, 35(1), 78-83
28. McDonald MM, et al, Anticoagulant therapy by continuous heparinization in newborn and older infants., J Pediatr., 1982, 101(3), 451-7
29. Mousa A, et al., Management of Extremity Venous Thrombosis in Neonates and Infants: An Experience From a Resource Challenged Setting., Clin Appl Thromb Hemost, 2019, 25, 1076029618814353
30. Schechter T, et al. , Unfractionated heparin dosing in young infants: clinical outcomes in a cohort monitored with anti-factor Xa levels., J Thromb Haemost, 2012, 10(3), 368-74
31. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie., Expert opinie, 12 December 2023
32. Alpan G, et al., Heparinization of alimentation solutions administered through peripheral veins in premature infants: a controlled study., Pediatrics, 1984, 74(3), 375-8
33. Barrington KJ., Umbilical artery catheters in the newborn: effects of heparin. , Cochrane Database Syst Rev. , 2000, 1999(2), Cd000507
34. Gilvasan, SmPC Heparin Gilvasan 1000 I.E./ml Dstfl. (1-12600), 11/2017

Änderungsverzeichnis

• 20 September 2022 16:33: Klarstellung der Initial- und Folgedosen in der Indikation "Thromboseprophylaxe bei Herzkatheteruntersuchung"
• 22 Dezember 2021 13:46: Die wissenschaftliche Literatur zur prophylaktischen Anwendung von Heparin bei Kindern wurde überprüft. Dies hat zur Ergänzung der Indikationen Thromboseprophylaxe geführt.
• 10 Dezember 2020 14:26: Neue Monographie "Unfraktioniertes Heparin"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung