Phenobarbital

Wirkstoff
Phenobarbital
Handelsname
ATC-Code
N03AA02
Zulassung, Pharmakodynamik und -kinetik
Dosierungen
Nierenfunktionsstörungen
Ähnliche Wirkstoffe
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wechselwirkungen
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Neonatale Konvulsionen; Status epilepticus, Epilepsie (alle Anfälle), Erhaltung nach neonatalen Konvulsionen/Status epilepticus, Nicht-opioid-assoziiertes Neonatales Abstinenzsyndrom (NAS), Sedierung):
    • oral, intravenös:
      • Keine Arzneispezialität in Österreich zugelassen (09/2021)

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Verfügbare Darreichungsformen und Stärken

In Österreich ist keine Arzneispezialität mit dem Wirkstoff Phenobarbital verfügbar. Es stehen Importarzneimittel und magistrale Rezepturen zur Verfügung.

Pharmakodynamik

Phenobarbital gehört zu den Barbituraten. Der Wirkmechanismus der Barbiturate ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird eine Verstärkung der GABA-vermittelten Hemmung der synaptischen Übertragung durch Angriff am GABA-A-Rezeptor-Chloridkanal-Komplex angenommen. Daneben unterdrücken Barbiturate präsynaptisch die Freisetzung exzitatorischer Transmitter und hemmen – vor allem in höherer Konzentration – die Entladung der Nervenzellen. Synchrone Entladungen werden stärker gehemmt als Einzelimpulse, was für die antikonvulsiven Eigenschaften von Bedeutung ist. Es wird diskutiert, dass Barbiturate postsynaptisch Glutamat-Rezeptorkanäle inhibieren. Die Unterdrückung der ZNS-Aktivität ist dosisabhängig. Mit ansteigender Dosis wird aus der hemmenden eine hypnotische und narkotische Wirkung. Daneben besitzt Phenobarbital eine ausgeprägte antikonvulsive Wirkung.

Pharmakokinetik

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Neugeborenen ermittelt (Gonzalez 1993, Marsot 2014 und Touw 2000):

t1/2 (h) 114,2 ± 43 (1-10 Tage PNA)
73,19 ± 24,17 (11-30 Tage PNA)
41,23 ± 13,95 (31-70 Tage PNA)
Cl (ml/kg/h) 4,3 (2,1-6,4)
Vd (l/kg) 0,71 (0,34-1,24)

Hypothermie beeinflusst die Pharmakokinetik von Phenobarbital bei Neugeborenen nicht (van den Broek 2012, Filippi 2011, Shellhaas 2013 und Šíma 2015), obwohl die Schwere der Asphyxie zu einer Abnahme der Clearance von Phenobarbital zu führen scheint (Pokorna et al. 2019).
Die Phenobarbital-Clearance ist bei Neugeborenen und Säuglingen bei der ECMO erhöht (Median 6,5 bzw. 8,1 ml/h/kg) (Pokorna et al. 2018).

Dosierungen

Gehe zu:

Neonatale Konvulsionen; Status epilepticus
  • Intravenös
    • Frühgeborene Gestationsalter < 36 Wochen
      [22] [23]
      • 20 mg/kg/Dosis, einmalig. Falls notwendig, nach 1 Stunde eine zweite Dosis von 10 mg/kg verabreichen. Bei persistierenden Anfällen: Falls notwendig, eine weitere Dosis von 10 mg/kg verabreichen.
        • Bei persistierenden Anfällen: Midazolam verabreichen
        • Serumkonzentration: 10-40 microg./ml

        Wegen des Kumulationsrisikos: Serumkonzentration am Tag 3 nach Therapiebeginn bestimmen. Dosis-Titration je nach klinischem Bild und Serumkonzentration.

         

         

    • Reifgeborene Gestationsalter ≥ 36 Wochen
      [22] [23]
      • 20 mg/kg/Dosis, einmalig. Falls notwendig, nach 1 Stunde eine zweite Dosis von 10 mg/kg verabreichen. Bei persistierenden Anfällen: Falls notwendig, weitere 10 mg/kg/Dosis verabreichen.
        • Bei persistierenden Anfällen: Midazolam verabreichen
        • Serumkonzentration: 10-40 microg./ml

        Wegen des Kumulationsrisikos: Serumkonzentration am Tag 3 nach Therapiebeginn bestimmen. Dosis-Titration je nach klinischem Bild und Serumkonzentration.

    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [1] [24] [25]
      • 20 mg/kg/Dosis, bei Bedarf wiederholen.
      • Langsam über 15 min verabreichen.

Epilepsie (alle Anfälle), Erhaltung nach neonatalen Konvulsionen/Status epilepticus
  • Oral
    • Frühgeborene Gestationsalter < 36 Wochen
      [2] [14] [15] [18] [22] [23]
      • Postnatales Alter 1 bis 14 Tage: 2,5 - 5 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen
        Postnatales Alter 14 bis 28 Tage: 6 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen

        • Die Fortführung von Antiepileptika nach der Akutphase (Asphyxie) scheint indiziert, wenn das MRT strukturelle Anomalien zeigt, die epileptogen sein können
        • Talspiegel: 10-40 microg./ml
    • Neugeborene Gestationsalter ≥ 36 Wochen und ≥ 2,5 kg
      [2] [14] [15] [18] [22] [23]
      • Mit und ohne Hypothermie:
        Postnatales Alter 1 bis 14 Tage: 2,5-5 mg/kg/Tag in 1-2 Dosen
        Postnatales Alter 14 bis 28 Tage: 6 mg/kg/Tag in 1-2 Dosen

        • Die Fortführung von Antiepileptika nach der Akutphase (Asphyxie) scheint indiziert, wenn das MRT strukturelle Anomalien zeigt, die epileptogen sein können
        • Talspiegel: 10-40 microg./ml
    • 1 Monat bis 2 Jahre
      [1] [3]
      • 7 - 10 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen.
      • Talspiegel: 10-40 microg./ml

    • 2 Jahre bis 10 Jahre
      [1] [3]
      • 3 - 7 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen.
      • Talspiegel: 10-40 microg./ml

    • 10 Jahre bis 18 Jahre
      [1] [3]
      • 2 - 3 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen.
      • Talspiegel: 10-40 microg./ml

  • Intravenös
    • Frühgeborene Gestationsalter < 36 Wochen
      [14] [15] [18] [22] [23]
      • Postnatales Alter 1 bis 14 Tage: 2,5 - 5 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen
        Postnatales Alter 14 bis 28 Tage: 6 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen

        • Die Fortführung von Antiepileptika nach der Akutphase (Asphyxie) scheint indiziert, wenn das MRT strukturelle Anomalien zeigt, die epileptogen sein können
        • Talspiegel: 10-40 microg./ml
    • Neugeborene Gestationsalter ≥ 36 Wochen und ≥ 2,5 kg
      [14] [15] [18] [22] [23]
      • Mit und ohne Hypothermie:
        Postnatales Alter 1 bis 14 Tage: 2,5-5 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen
        Postnatales Alter 14 bis 28 Tage: 6 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen

        • Die Fortführung von Antiepileptika nach der Akutphase (Asphyxie) scheint indiziert, wenn das MRT strukturelle Anomalien zeigt, die epileptogen sein können

        • Talspiegel: 10-40 microg./ml

    • 1 Monat bis 2 Jahre
      [1] [3]
      • 7 - 10 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen.
      • Talspiegel: 10-40 microg./ml

    • 2 Jahre bis 10 Jahre
      [1] [3]
      • 3 - 7 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen.
      • Talspiegel: 10-40 microg./ml

    • 10 Jahre bis 18 Jahre
      [1] [3]
      • 2 - 3 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen.
      • Talspiegel: 10-40 microg./ml

Nicht-opioid-assoziiertes Neonatales Abstinenzsyndrom (NAS)
  • Intravenös
    • Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen
      [21] [23]
      • Initialdosis 10 mg/kg/Dosis, bei Bedarf wiederholen. Erhaltungsdosisgemäß Finnegan Score:
        Finnegan Score Dosis
        8-10 6 mg/kg/Tag in 3 Dosen
        11-13 8 mg/kg/Tag in 3 Dosen
        14-16 10 mg/kg/Tag in 3 Dosen
        > 17 12 mg/kg/Tag in 3 Dosen
        Wenn der FS bei 3 aufeinanderfolgenden Scores gestiegen ist, die Dosis erhöhen. Auch wenn der FS für 48 Stunden im gleichen Bereich bleibt (d.h. nicht abnimmt), die Dosis erhöhen. Wenn der FS innerhalb von 48 Stunden in einen niedrigeren Bereich fällt, die Dosis verringern.
        Wenn der FS für 48 Stunden <8 ist, die Dosis nach folgendem Schema ausschleichen:
          • 6 mg/kg/24 Stunden in 3 Dosen
          • 4 mg/kg/24 Stunden in 2 Dosen
          • 2 mg/kg/24 Stunden in 1 Dosis und dann absetzen.
        .
    • Reifgeborene Gestationsalter ≥ 37 Wochen
      [21] [23]
      • Initialdosis 10 mg/kg/Dosis, bei Bedarf wiederholen. Erhaltungsdosisgemäß Finnegan Score: 
        Finnegan Score Dosis
        8-10 6 mg/kg/Tag in 3 Dosen
        11-13 8 mg/kg/Tag in 3 Dosen
        14-16 10 mg/kg/Tag in 3 Dosen
        > 17 12 mg/kg/Tag in 3 Dosen
        Wenn der FS bei 3 aufeinanderfolgenden Scores gestiegen ist, die Dosis erhöhen. Auch wenn der FS für 48 Stunden im gleichen Bereich bleibt (d.h. nicht abnimmt), die Dosis erhöhen. Wenn der FS innerhalb von 48 Stunden in einen niedrigeren Bereich fällt, die Dosis verringern. Wenn der FS für 48 Stunden <8 ist, die Dosis nach folgendem Schema ausschleichen:
          • 6 mg/kg/24 Stunden in 3 Dosen
          • 4 mg/kg/24 Stunden in 2 Dosen
          • 2 mg/kg/24 Stunden in 1 Dosis und dann absetzen.
        .
Sedierung
  • Intravenös
    • Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen
      [23]
      • 5 - 10 mg/kg/Dosis, einmalig.
      • Für diese Indikation gibt es keine Evidenz in der Literatur. Phenobarbital wird gelegentlich in dieser Indikation eingesetzt, wenn Midazolam (aufgrund von Schleimbildung) und Morphin (aufgrund von Apnoe) weniger geeignet sind.

    • Reifgeborene Gestationsalter ≥ 37 Wochen
      [23]
      • 5 - 10 mg/kg/Dosis, einmalig.
      • Für diese Indikation gibt es keine Evidenz in der Literatur. Phenobarbital wird gelegentlich in dieser Indikation eingesetzt, wenn Midazolam (aufgrund von Schleimbildung) und Morphin (aufgrund von Apnoe) weniger geeignet sind.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

ANTIEPILEPTIKA

Succinimid-Derivate

Ethosuximid

Petinimid®, Ethosuximid neuraxpharm
N03AD01
Carboxamid-Derivate

Carbamazepin

Tegretol®, Neurotop®
N03AF01

Oxcarbazepin

Trileptal®
N03AF02

Rufinamid

Inovelon®
N03AF03
Fettsäure-Derivate

Valproinsäure (Natriumvalproat)

Convulex®, Depakine®
N03AG01

Vigabatrin

Sabril®
N03AG04
Andere Antiepileptika

Lacosamid

Vimpat®
N03AX18

Lamotrigin

Lamictal®, diverse Generika
N03AX09

Levetiracetam

Keppra®, diverse Generika
N03AX14

Topiramat

Topamax®, diverse Generika
N03AX11

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Stark sedierend (mit Gewöhnungseffekt). Bei Kindern können paradoxe Erregung und Hyperaktivität auftreten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):

Knochenmarkschäden, Störung der Blutbildung (Megaloblastenanämie) nach Langzeitanwendung, Verwirrtheit, depressive Verstimmungszustände, am Morgen nach der abendlichen Verabreichung können Hangover-Effekte (Konzentrationsstörung, Restmüdigkeit) die Reaktionszeit beeinträchtigen, Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Störung der Koordination von Bewegungsabläufen (Ataxie), kognitive Störungen, unerwünscht starke Beruhigung, Kreislaufstörungen, einhergehend mit erniedrigtem Blutdruck, bis hin zum Schock, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Oberbauchbeschwerden, Leberschäden, Nierenschäden, Störung der Sexualfunktion (verminderte Libido, Impotenz), Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit)

Folgende ausgewählte UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Blutbildveränderungen wie Leukozytose, Lymphozytose, Leukopenie, Agranulozytose oder Thrombozytopenie, komplex partielle Anfälle und Absencen, beim Einsatz von Phenobarbital zum Schutz vor generalisierenden tonisch-klonischen Anfällen bei Absencen kann es zu einer Zunahme der Absencen kommen, Atemdepression, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), Pemphigus vulgaris, Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Phenobarbital über eine lange Zeit angewendet haben

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Hyperkinesie bei Kindern

Kontraindikationen allgemein

  • akute Alkohol-, Schlafmittel- und Schmerzmittelvergiftung sowie Vergiftung durch Anregungsmittel oder dämpfende Psychopharmaka
  • akute hepatische Porphyrie
  • schwere Leberfunktionsstörungen
  • schwere Atemdepression

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

BEI KINDERN UNTER 5 JAHREN:
Die i.v. zu verabreichende Flüssigkeit enthält Propylenglykol und Alkohol. Es gibt keine Alternativprodukte, die diese Hilfsstoffe nicht oder in geringerem Maße enthalten. Bei Säuglingen und Kleinkindern mit unerklärlicher metabolischer Azidose muss eine mögliche Propylenglykol-Intoxikation in Betracht gezogen werden. Die konzentrierte Lösung zur Injektion mit 10 mg/ml soll bei Kindern aufgrund des extrem hohen Propylenglykol- Gehalts nicht verwendet werden. 

Kontrollieren Sie zu Therapiebeginn und bei Beschwerden die Leber- und Nierenfunktion. Bei Leberfunktionsstörungen Dosierung anpassen.
Zu Beginn der Erhaltungsdosierung kann - insbesondere bei Kindern unter 1 Jahr - der Wirkstoff kumulieren. Die Dosierung muss je nach klinischem Bild und Messung der Serumkonzentration (an Tag 3 nach Beginn) angepasst werden.
Erste Anzeichen einer Überdosierung: Sedierung.

Es liegt eine Inkompatibilität zwischen der Lösung zum Einnehmen und PVC (z.B. Ernährungssonden) vor. Die Dosierspritze soll mit warmer Seifenlauge gereinigt werden, nicht mit Wasser. 



Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

  • Bei intravenöser Gabe von Phenobarbital muss eine fortlaufende Überwachung von EKG, Blutdruck und Atemfunktion sowie die regelmäßige Bestimmung der Phenobarbital-Serumkonzentration gewährleistet sein. Weiterhin sollte die Möglichkeit der Reanimation bestehen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

Referenzen

  1. Waardenburg van DA, et al, Richtlijn status epilepticus kinderen ouder dan één maand [Leitlinie Status Epilepticus Kinder älter als einen Monat], Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Gesellschaft für Kinderheilkunde], Augustus 2005
  2. Smit LS et al, Richtlijnen voor behandeling van neonatale epileptische aanvallen [Leitlinie für die Behandlung von neonatalen epileptischen Anfällen], Nederlands Vlaamse Werkgroep Neonatale Neurologie van de sectie Neonatologie van de NVK en van de Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie, Neu überarbeitete Version Juni 2012
  3. Werkgroep Richtlijnen Epilepsie [Arbeitsgruppe Leitlinien Epilepsie], Epilepsie. Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. [Epilepsie. Leitlinien zur Diagnose und Behandlung.], Nederlandse Vereniging voor Neurologie en de Nederlandse Liga tegen Epilepsie , überarbeitet, 2. Version, Jänner 2006
  4. DESITIN Arzneimittel , SmPC Luminal®/Luminaletten® (3699.98.99/ 3699.99.99), 12/2016
  5. DESITIN Arzneimittel , SmPC Luminal® Injektionslösung (6245807.00.00), 02/2015
  6. neuraxpharm Arzneimittel , SmPC Phenobarbital-neuraxpharm® (3699.99.99/ 3699.98.99), 03/2015
  7. Arulanantham, K. and M. Genel, Central nervous system toxicity associated with ingestion of propylene glycol, J Pediatr, 1978, 93(3), 515-6
  8. Glasgow, A.M., et al., Hyperosmolality in small infants due to propylene glycol, Pediatrics, 1983, 72(3), 353-5
  9. MacDonald, M.G., et al., Propylene glycol: increased incidence of seizures in low birth weight infants, Pediatrics, 1987, 79(4), 622-5
  10. American Academy of Pediatrics, Ethanol in liquid preparations intended for children, Pediatrics, 1984, 73(3), 405-7
  11. Zuccotti, G.V. and V. Fabiano, Safety issues with ethanol as an excipient in drugs intended for pediatric use, Expert Opin Drug Saf, 2011, 10(4), 499-502
  12. AVOXA, ABDA-Datenbank Wirkstoffdossier Phenobarbital, 04/2011
  13. DESITIN Arzneimittel, SmPC Luminal®/Luminaletten® (3699.98.99/3699.99.99), 12/2016
  14. Marsot A et al. , Pharmacokinetics and absolute bioavailability of phenobarbital in neonates and young infants, a population pharmacokinetic modelling approach., Fundam Clin Pharmacol., 2014, Aug;28(4), 465-71
  15. Gonzalez AC et al. , Dosage programming of phenobarbital in neonatal seizures., J Clin Pharm Ther., 1993, Aug;18(4), 267-70
  16. Touw DJ et al. , Clinical pharmacokinetics of phenobarbital in neonates., Eur J Pharm Sci., 2000, Dec;12(2), 111-6
  17. van den Broek MPH et al. , Pharmacokinetics and clinical efficacy of phenobarbital in asphyxiated newborns treated with hypothermia: a thermopharmacological approach. , Clin Pharmacokinet., 2012, Oct 1;51(10), 671-9
  18. Filippi L et al. , Phenobarbital for neonatal seizures in hypoxic ischemic encephalopathy: a pharmacokinetic study during whole body hypothermia., Epilepsia, 2011, Apr;52(4), 794-801
  19. Shellhaas RA et al. , Population pharmacokinetics of phenobarbital in infants with neonatal encephalopathy treated with therapeutic hypothermia.
  20. Šíma M et al. , Effect of co-medication on the pharmacokinetic parameters of phenobarbital in asphyxiated newborns. , Physiol Res., 2015, 64 Suppl 4, S513-9
  21. Surran B et al. , Efficacy of clonidine versus phenobarbital in reducing neonatal morphine sulfate therapy days for neonatal abstinence syndrome. A prospective randomized clinical trial., J Perinatol., 2013, Dec;33(12), 954-9
  22. Völler S et al. , Model-based clinical dose optimization for phenobarbital in neonates: An illustration of the importance of data sharing and external validation., Eur J Pharm Sci., 2017, Nov 15;109S, S90-S97
  23. Arbeitsgruppe neonatale Pharmakologie (Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie), Expertenmeinung 13 Nov 2018
  24. NICE, Epilepsies: diagnosis and management, www.nice.org.uk , 2012, January
  25. Malamiri RA et al., Efficacy and safety of intravenous sodium valproate versus phenobarbital in controlling convulsive status epilepticus and acute prolonged convulsive seizures in children: a randomised trial, Eur J Paediatr Neurol, 2012, 16 (5), 536-41
  26. Pokorná et al, Severity of asphyxia is a covariate of phenobarbital clearance in newborns undergoing hypothermia., J Matern Fetal Neonatal Med, 2019, 32(14), 2302-2309
  27. Pokorná et al, Phenobarbital pharmacokinetics in neonates and infants during extracorporeal membrane oxygenation, Perfusion, 2018, May 33 ( 1 suppl), 80-86

Änderungsverzeichnis

  • 24 September 2021 13:37: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung