Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Anhand eines pharmakokinetischen Modells wurden folgende Parameter berechnet (Urien):
Cl: 0,089 L/h/kg
Vd: 65,2 L

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Cryopyrin-assoziierte periodische Fiebersyndrome (CAPS), Familiäres Mittelmeerfieber (FMF), systemische Juvenile Idiopathische Arthritis (sJIA)
  
  • Subkutan
    • <8 Monate und <10 kg: Off-label
    • ≥8 Monate und ≥10 kg: On-label
• Sonstige autoinflammatorische Erkrankungen, die nicht auf die konventionelle Therapie ansprechen
  • Subkutan
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Cryopyrin-assoziierte periodische Fiebersyndrome (CAPS), Familiäres Mittelmeerfieber (FMF), systemische Juvenile Idiopathische Arthritis (sJIA), sonstige autoinflammatorische Erkrankungen, die nicht auf die konventionelle Therapie ansprechen
Subkutan ≥ 8 Monate und ≥ 10 kg [1] [2] [4] [5] [6] [7] [10] [14] Initialdosis 1 - 2 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 100 mg/Tag. Bei zu geringer Wirkung oder schweren Formen auf 3-4 mg/kg/Tag in 1 Dosis erhöhen, max. 100 mg/Tag. Dosistitration: Dosierung je nach therapeutischem Ansprechen. In absoluten Ausnahmefällen auf 8 mg/kg/Tag erhöhen, jedoch nicht über 200 mg/Tag.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Kontraindiziert

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Kontraindiziert

Klinische Konsequenzen

Bei reduzierter Nierenfunktion nimmt die Halbwertzeit von Anakinra zu.

Bei Dialyse

Es kann keine allgemeingültige Empfehlung gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Reaktion an der Injektionsstelle, Infektionen (vor allem bei Kindern unter 2 Jahren), Kopfschmerzen, Erbrechen, Bauchschmerzen und Hautläsionen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

Schwerwiegende Infektionen, Neutropenie, Thrombozytopenie, allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Urtikaria, Pruritis, Kopfschmerzen, erhöhte Leberenzyme, Reaktionen an der Einstichstelle, Ausschlag, erhöhter Cholesterinspiegel

Folgende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Nichtinfektiöse Hepatitis

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegenüber aus E. coli gewonnenen Proteinen
• Bei Patienten mit Neutropenie (ANZ < 1,5 x 10⁹/l) darf keine Behandlung mit Anakinra begonnen werden

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Befindet sich die Arthritis in Remission, kann Anakinra ausgeschlichen werden, indem es über 4 Wochen jeden zweiten Tag verabreicht wird. Danach kann Anakinra abgesetzt werden (Urien 2013). Während der Behandlung der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA) kann das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) auftreten. Die zeitweise Erhöhung von Anakinra kann dann sinnvoll sein (Ravelli 2012).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
• Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme, wurden gelegentlich gemeldet. In der Mehrzahl handelte es sich bei diesen Reaktionen um makulopapulöse oder urtikarielle Hautausschläge. Falls es zu einer schweren allergischen Reaktion kommt, muss die Gabe von Anakinra abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• Bei klinischen Studien kam es zu einem vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme, der jedoch nicht mit Anzeichen oder Symptomen eines Leberzellschadens verbunden war, außer bei einem Patienten mit SJIA, bei dem sich im Zusammenhang mit einer Zytomegalievirus-Infektion eine schwerwiegende Hepatitis entwickelte. Während der Anwendung nach der Zulassung wurden hepatische Ereignisse ohne Auswirkungen auf die Leberfunktion gemeldet. Die meisten Patienten wurden wegen eines Still-Syndroms behandelt oder wiesen Risikofaktoren auf, z. B. eine Erhöhung der Transaminasen in der Anamnese. Darüber  hinaus wurde bei Patienten mit Still-Syndrom während der Behandlung mit Anakinra über Fälle von nicht-infektiöser Hepatitis berichtet, einschließlich gelegentlicher Fälle eines akuten Leberversagens. Hepatische Ereignisse treten bei Patienten mit Still-Syndrom überwiegend im ersten Monat der Behandlung mit Anakinra auf. Es sollte eine routinemäßige Kontrolle der Leberenzyme im ersten Behandlungsmonat in Erwägung gezogen werden, insbesondere wenn der Patient prädisponierende Faktoren aufweist oder Symptome entwickelt, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen.
• Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte keine Behandlung mit Anakinra begonnen werden. Bei Patienten mit RA sollte die Behandlung mit Anakinra im Falle des Ausbruchs einer schwerwiegenden Infektion abgebrochen werden. Bei mit Anakinra behandelten CAPS- oder FMF-Patienten kann es beim Abbruch der Behandlung zu Krankheitsschüben kommen. Die Behandlung mit Anakinra kann unter engmaschiger Beobachtung auch während einer schwerwiegenden Infektion fortgeführt werden.
• Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS): Ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit Still-Syndrom entwickeln kann. Ärzte sollten eine sorgfältige Überwachung vornehmen,  wenn sie Anakinra bei Patienten anwenden, die eine Vorgeschichte von rezidivierenden Infektionen haben oder die Grunderkrankungen haben, die sie für Infektionen prädisponieren können. Falls ein MAS auftritt oder vermutet wird, sollte so früh wie möglich eine Beurteilung erfolgen und eine Behandlung eingeleitet werden. Ärzte sollten auf Symptome einer Infektion oder auf eine Verschlimmerung des Still-Syndroms achten, da es sich hierbei um bekannte Auslösefaktoren für ein MAS handelt. Es liegen nur begrenzt Daten darüber vor, ob die Behandlung mit Anakinra im Falle von schwerwiegenden Infektionen bei Patienten mit Still-Syndrom fortgeführt werden kann. Wird die Behandlung mit Anakinra bei schwerwiegenden Infektionen fortgeführt, um das Risiko eines Krankheitsschubs zu senken, ist eine engmaschige Beobachtung erforderlich.
• Die Sicherheit von Anakinra bei Personen mit latenter Tuberkulose ist unbekannt. Es wurden Fälle von Tuberkulose bei Patienten gemeldet, die mit verschiedenen biologischen Entzündungshemmern behandelt wurden. Patienten sollten vor dem Beginn einer Behandlung mit Anakinra auf latente Tuberkulose untersucht werden. Zudem sind die verfügbaren medizinischen Leitlinien zu berücksichtigen.
• Andere antirheumatische Therapien wurden mit einer Hepatitis-B-Reaktivierung in Zusammenhang gebracht. Daher sollten Patienten auch vor dem Beginn einer Therapie mit Anakinra gemäß den veröffentlichten Leitlinien auf virale Hepatitis untersucht werden.
• Anakinra sollte bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLCr 30 bis 59 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr <30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz einschließlich dialysepflichtiger Patienten sollte erwogen werden die verordnete Anakinra-Dosis jeden 2. Tag anzuwenden.
• Bei Patienten mit Neutropenie (ANZ <1,5 × 10⁹/l) sollte eine Behandlung mit Anakinra nicht eingeleitet werden. Es wird empfohlen, die Anzahl der Neutrophilen vor Einleitung der Behandlung mit Anakinra sowie während der ersten 6 Behandlungsmonate mit Anakinra monatlich und danach vierteljährlich zu bestimmen. Bei Patienten, die neutropenisch werden (ANZ <1,5 × 109/l), sollte die Anzahl der Neutrophilen sorgfältig überwacht und die Behandlung mit Anakinra abgebrochen werden.
• Während der Anwendung nach der Zulassung wurden Ereignisse in Form von interstitieller Lungenerkrankung, pulmonaler alveolärer Proteinose und pulmonaler Hypertonie hauptsächlich bei pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom berichtet, die mit IL-6- und IL-1-Inhibitoren, einschließlich Anakinra, behandelt wurden. Patienten mit Trisomie 21 scheinen überrepräsentiert zu sein. Ein Kausalzusammenhang mit Anakinra wurde nicht hergestellt.
• Die Auswirkungen einer Behandlung mit Anakinra auf vorbestehende maligne Erkrankungen wurden nicht untersucht. Daher wird die Gabe von Anakinra bei Patienten mit vorbestehender maligner Erkrankung nicht empfohlen.
• Das Risiko, Lymphome zu entwickeln, kann für Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) höher (im Durchschnitt um das 2-3-Fache) sein. In klinischen Studien zeigten Patienten, welche Anakinra erhielten, eine höhere Inzidenz für Lymphome als die für die Normalbevölkerung zu erwartende Rate. Die Rate unter Anakinra-Behandlung stimmt jedoch mit derjenigen überein, die im Allgemeinen für Patienten mit RA berichtet wurde. Die Inzidenzrate für maligne Erkrankungen war in klinischen Studien bei mit Anakinra behandelten Patienten und mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar und unterschied sich nicht von der in der Normalbevölkerung. Außerdem war die Gesamtinzidenz maligner Erkrankungen bei Patienten nach 3 Jahren Anakinra-Exposition nicht erhöht.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Anakinra und einem Tetanus-/Diphterie-Toxin-Impfstoff wurde in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie (n = 126) kein Unterschied in der anti-Tetanus Antikörperantwort zwischen der mit Anakinra oder der mit Placebo behandelten Gruppe beobachtet. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Impfungen mit anderen inaktivierten Antigenen bei mit Anakinra behandelten Patienten vor. Über die Wirkung von Lebendimpfstoffen oder über die sekundäre Übertragung einer Infektion durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Anakinra erhalten, sind keine Daten verfügbar.  Lebendimpfstoffe sollten daher nicht gleichzeitig mit Anakinra verabreicht werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Anakinra und Etanercept wurde bei Patienten mit RA mit einem erhöhten Risiko schwerwiegender Infektionen und Neutropenien in Verbindung gebracht, verglichen mit der Anwendung von Etanercept allein. Diese Kombinationsbehandlung zeigte keinen verbesserten klinischen Nutzen. Eine gleichzeitige Anwendung von Anakinra und Etanercept oder anderen TNF-α-Antagonisten wirddaher nicht empfohlen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
TNF-alpha-Antagonisten: Etanercept, Adalimumab, Infliximab	erhöhtes Risiko für schwere Infektionen und Neutropenie	eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Allergenextrakte	verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich	Solange eine Immunsuppression durch Anakinra anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Lebend-Impfstoffe	Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich	Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunreaktion kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffe (Typhus) oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.
Saccharomyces cerevisae	in Einzelfällen: Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen	Patienten mit geschwächter Immunabwehr infolge immunsuppressiver Behandlung dürfen keine Arzneimittel mit Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae (boulardii) erhalten.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Selektive Immunsuppressiva
	Abatacept Orencia®	L04AA24
	Eculizumab Soliris®	L04AA25
	Leflunomid Arava®	L04AA13
	Mycophenolatmofetil CellCept®, Myfenax®, diverse Generika	L04AA06
	Upadacitinib Rinvoq®	L04AA44

Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren
	Adalimumab Humira®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Imraldi®, Amgevita®	L04AB04
	Etanercept Enbrel®, Benepali®, Erelzi®	L04AB01
	Golimumab Simponi®	L04AB06
	Infliximab Remicade®, Remsima®, Inflectra®, Zessly®, Flixabi®	L04AB02

Interleukin-Inhibitoren
	Canakinumab Ilaris®	L04AC08
	Ixekizumab Taltz®	L04AC13
	Secukinumab Cosentyx®	L04AC10
	Tocilizumab RoActemra®, Tyenne®, Tofidence®	L04AC07
	Ustekinumab Stelara®	L04AC05

Calcineurin-Inhibitoren
	Ciclosporin Sandimmun®, Neoimmun®, Vanquoral®	L04AD01
	Tacrolimus Adport®, Advagraf®, Dailiport®, Envarsus®, Modigraf®, Prograf®, Tacforius®, Tacni transplant®	L04AD02

Andere Immunsuppressiva
	Azathioprin Imurek®, Immunoprin®, Azafalk®	L04AX01
	Methotrexat Ebetrexat®, Methofill®, Metoject®, MTX-ratiopharm®, Nordimet®, diverse Generika; weiterer ATC-Code: L01BA01	L04AX03

Referenzen

1. DeWitt EM et al. , Consensus treatment plans for new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis., Arthritis Care Res (Hoboken)., 2012, Jul;64(7):, 1001-10
2. ter Haar N et al. , Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review., Ann Rheum Dis. , 2013, 72, 678-85
3. Lequerré T et al. 2008 , Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France., Ann Rheum Dis., 2008, Mar;67(3), 302-8
4. Manger B et al. , Recommendations on therapy using interleukin-1beta-blocking agents. , Z Rheumatol., 2009, Nov;68(9), 766-71
5. Moll M et al. , Inflammasome and cytokine blocking strategies in autoinflammatory disorders., Clin Immunol., 2013, Jun;147(3), 242-75
6. Nigrovic PA et al. , Review: is there a window of opportunity for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis?, Arthritis Rheumatol., 2014, Jun;66(6), 1405-13
7. Picco P et al. , Successful treatment of idiopathic recurrent pericarditis in children with interleukin-1beta receptor antagonist (anakinra): an unrecognized autoinflammatory disease?, Arthritis Rheum. , 2009, Jan;60(1), 264-8
8. Quartier P et al. , A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial)., Ann Rheum Dis., 2011, May;70(5), 747-54
9. Ravelli A et al. , Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment., Genes Immun., 2012, Jun;13(4):, 289-98
10. Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)., SPC Kineret (EU/1/02/203/001) 29-11-2017, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
11. Urien S et al. , Anakinra pharmacokinetics in children and adolescents with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis and autoinflammatory syndromes., BMC Pharmacol Toxicol., 2013, Aug 5;14, 40
12. Vastert SJ et al. , Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study., Arthritis Rheumatol, 2014, Apr;66(4):, 1034-43
13. Kostjukovits S et al., Treatment of hyperimmunoglobulinemia D syndrome with biologics in children: review of the literature and Finnish experience., Eur J Pediatr., 2015 , Jun;174(6), 707-14
14. Swedish Orphan Biovitrum AB, SmPC Kineret 100 mg/0,67 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze (EU/1/02/203/007), deutsche Version, https://www.ema.europa.eu/, aufgerufen am 16.07.2021

Änderungsverzeichnis

• 13 Oktober 2021 12:56: Neue Monographie