Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Wird in-vivo schnell zu 6-Mercaptopurin (6-MP) abgebaut. 6-MP wird dann durch eine Vielzahl von Enzymen (einschließlich Thiopurinmethyltransferase (TPMT)) in aktive und inaktive Metaboliten umgewandelt. Es treten erbliche Anomalien der TPMT auf, bei denen nur eine geringe oder keine TPMT-Aktivität vorliegt.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Autoimmunkrankheiten
• • Oral
    • <2 Jahre: Off-label
    • ≥2 Jahre: On-label
• Prophylaxe der Transplantatabstoßung
  • Oral
    • <2 Jahre: Off-label
    • ≥2 Jahre: On-label
• Atopische Dermatitis
  • Oral
    • Off-label

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfängern und anderen Patienten, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, reversible Pneumonitis, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis, Cholestase

Folgende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

progressive multifokale Leukenzephalopathie (insbesondere in Kombination mit anderen Immunsuppressiva), Neoplasien, Sarkome, T-Zell-Lymphom (bei CED-Patienten, die gleichzeitig andere anti-TNF-Arzneimittel anwenden), Agranulozytose, hämolytische Anämie, Versagen der Knochenmarksfunktion, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Leberschäden

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Monitoring:

• Bei Therapiestart: Kreatinin, ALAT und großes Blutbild bestimmen.
• TPMT- und NUDT15-Genotypisierung durchführen. Bei Poor-Metabolisierern und Intermediate-Metabolisierern sind Dosisanpassungen indiziert, weiterführende Dosisempfehlungen gemäß Royal Dutch Pharmacists Association (KNMP).
• 1 Monat nach Therapiestart, 2 Monate nach Therapiestart und nach jeder Dosiserhöhung Blutmonitoring wiederholen (Yee and Orchard 2018).
• Falls keine Genotypisierung vorgenommen wurde, sind zusätzliche Kontrollen 1 Woche nach Therapiestart und 1 Woche nach jeder Dosiserhöhung indiziert.
• Anschließend, bei gleichbleibenden Dosen, alle 3 Monate kontrollieren (falls die vorhergegangenen Befunde unauffällig waren).
• Bei auffallenden Befunden gelten folgende Empfehlungen:
  • Leberenzyme >2 x Normalwert: Dosis reduzieren und alle 4 - 6 Wochen kontrollieren. Falls >3 x Normalwert: Medikation vorübergehend absetzen und mit niedrigstmöglicher Dosis neu starten.
  • Lymphozyten <1,0 x 10⁹/L und/oder Neutrophile <1,5 x 10⁹/L: Dosis reduzieren und Kinderrheumatolog*in/-Immunolog*in konsultieren. Wöchentliches Monitoring.
• Impfempfehlungen während Azathioprin Anwendung beachten.
• Mädchen und Jungen im gebährfähigen Alter müssen eine verlässliche Verhütungsmethode anwenden, während und für mindestens 3 Monate nach Therapie. Azathioprin kann während der Schwangerschaft angewendet werden, jedoch ist eine zusätzliche Überwachung des Neugeborenen nötig.

Zytostatika allgemein: Verschiedene Zytostatika können zu Hypersensivitätsreaktionen führen. Ein Notfallset (bestehend aus Adrenalin, Clemastin und Hydrocortison) muss im Behandlungsraum verfügbar sein. Außerdem enthält das Notfallset spezifische Antidote (falls vorhanden).

In einer US-amerikanischen klinischen Studie wurden 18 Kinder im Alter zwischen 3 und 14 Jahren gleichmäßig auf zwei Gruppen aufgeteilt - mit einem Quotienten aus Gewicht/Körpergröße ober- oder unterhalb der 75. Perzentile. Alle Kinder erhielten eine Erhaltungstherapie mit 6-Mercaptopurin, wobei die Dosierung anhand der Körperoberfläche berechnet wurde. Die mittlere AUC (0 - ∞) von 6-MP in der Gruppe oberhalb der 75. Perzentile war 2,4-mal kleiner als die der Gruppe unterhalb der 75. Perzentile. Daher benötigen als übergewichtig geltende Kinder gegebenenfalls Azathioprin-Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums, und eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung wird empfohlen. (SmPC Imurek)

Wenn schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten oder die Wirkung nicht eintritt, kann ein abnormaler Arzneimittelstoffwechsel die Ursache dafür sein. Thiopurinmethyltransferase (TPMT) und Nudixhydrolase (NUDT15) können zu unterschiedlichem Ansprechen führen. Eine Genotypisierung kann erwogen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Es bestehen potenzielle Gefahren bei der Anwendung von Azathioprin. Azathioprin sollte nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie adäquat auf toxische Effekte überwacht werden kann. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des hämatologischen Ansprechens gelten und der Reduktion der Erhaltungsdosis auf das für ein klinisches Ansprechen erforderliche Mindestmaß. Es wird vorgeschlagen, während der ersten acht Wochen der Therapie einmal wöchentlich ein großes Blutbild (einschließlich Thrombozyten) zu erstellen. Bei hohen Dosen oder schweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind häufigere Kontrollen angezeigt. Die Häufigkeit der Blutuntersuchungen kann im weiteren Therapieverlauf reduziert werden. Allerdings wird vorgeschlagen, monatlich – oder zumindest in Abständen von maximal drei Monaten – ein großes Blutbild zu erstellen. Bei ersten Anzeichen eines abnormalen Abfalls der Blutwerte sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann. Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, alle Anzeichen einer Infektion, ungeklärte Blutergüsse oder Blutungen oder andere Manifestationen einer Myelosuppression unverzüglich zu melden. Eine Myelosuppression ist reversibel, wenn Azathioprin früh genug abgesetzt wird. Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Behandlungsverlauf routinemäßige Kontrollen der Leberfunktionswerte durchgeführt werden sollten. Häufigere Kontrollen werden bei Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen empfohlen und bei Patienten mit anderen potenziell hepatotoxischen Therapien. Der Patient sollte angewiesen werden, Azathioprin bei Auftreten eines Ikterus sofort abzusetzen.
• Personen mit einem vererbten Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) sind unter Umständen ungewöhnlich anfällig für die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin und für die Entwicklung einer rapiden Myelosuppression nach Einleitung einer Behandlung mit Azathioprin. Zudem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasien festgestellt, wenn Patienten 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhielten. Daher ist eine engmaschige Überwachung des Blutbildes weiterhin erforderlich. Unter Umständen muss die Dosierung von Azathioprin reduziert werden, wenn es mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre Toxizität eine Myelosuppression ist.
• Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
• Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf 6-Mercaptopurin ist die Anwendung der dazugehörigen Prodrug Azathioprin nicht zu empfohlen. Dies gilt auch umgekehrt, es sei denn, dass eine der Substanzen in allergologischen Tests als Auslöser für die Überempfindlichkeit bestätigt und die andere Substanz negativ getestet wurde.
• Während der Verabreichung von Azathioprin an Patienten mit beeinträchtigter Nieren- und/oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht zu ziehen, und das hämatologische Ansprechen ist engmaschig zu kontrollieren.
• Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem Mangel von Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) keinen Nutzen für die Patienten hat. Daher sollte Azathioprin bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung nicht angewendet werden.
• Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, sind chromosomale Anomalien nachgewiesen worden. Es ist jedoch schwierig, die Rolle von Azathioprin bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen. Vorübergehende chromosomale Anomalien der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt worden waren. Mit Ausnahme sehr seltener Fälle wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Anomalien beobachtet. Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigten bei Patienten, die im Rahmen verschiedener Krankheiten mit Azathioprin behandelt wurden, synergistisch klastogene Wirkungen.
• Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposisarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt. Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen. Bei Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, besteht möglicherweise das Risiko einer zu starken Immunsuppression. Deshalb sollte eine Erhaltungstherapie in solchen Fällen stets mit der niedrigsten wirksamen Dosis durchgeführt werden. Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Karzinome der Haut üblich, sollte die Exposition mit Sonnenlicht und UV-Strahlung begrenzt werden. Die Patienten sollten schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden. Es gibt Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome, die bei Anwendung von Azathioprin allein oder in Kombination mit Anti-TNF-Arzneimitteln oder anderen Immunsuppressiva auftraten. Obwohl zumeist CED-Patienten betroffen waren, gab es auch Fälle außerhalb dieser Population
• Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannten Auslöser von MAS sind.
• Eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva möglicherweise einen schweren Verlauf nehmen. Insbesondere in Hinblick auf folgende Aspekte ist Vorsicht geboten: Vor Beginn der Verabreichung von Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten auf anamnestisch bekannte VZV-Infektionen überprüfen. Serologische Untersuchungen könnten zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein. Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden. Wenn ein Patient einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollte, ist besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesem Patienten zu vermeiden. Außerdem kann eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in Betracht gezogen werden. Falls der Patient bereits mit VZV infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine antivirale Therapie und eine unterstützende Behandlung einschließen können.
• Über Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine durch den JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Die immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer PML beendet und eine entsprechende Abklärung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden
• Bei Hepatitis-B-Trägern oder Patienten mit einer dokumentierten früheren HBV Infektion, die Immunsuppressiva erhalten, besteht das Risiko einer Reaktivierung der HBV Replikation, mit asymptomatischen Anstiegen von HBV-DNA- und ALT-Spiegeln im Serum. Gegebenenfalls sind die lokalen Leitlinien, einschließlich einer prophylaktischen Therapie mit AntiHBV-Wirkstoffen, zu berücksichtigen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Referenzen

1. Turner D, et al. , Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN Evidence-Based Consensus Guidelines. , JPGN, 2012, 55(3), 340-61
2. Aspen Pharma Trading Limited,, SmPC Imuran (RVG 05565) 30-07-2014, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
3. Nederlands Oogheelkundig Genootschap [Niederländische Gesellschaft für Augenheilkunde], Richtlijn uveitis [Leitlinie Uveitis], 2015
4. Caufield, M., et al, Oral azathioprine for recalcitrant pediatric atopic dermatitis: clinical response and thiopurine monitoring, J Am Acad Dermatol , 2013, 68(1), 29-35
5. Murphy, L. A., et al, Azathioprine as a treatment for severe atopic eczema in children with a partial thiopurine methyl transferase (TPMT) deficiency., Pediatr Dermatol, 2003, 20(6), 531-4
6. Hon, K. L., et al, Efficacy and tolerability at 3 and 6 months following use of azathioprine for recalcitrant atopic dermatitis in children and young adults, J Dermatolog Treat , 2009, 20(3), 141-5
7. Yee, J., et al, Monitoring recommendations for oral azathioprine, methotrexate and cyclosporin in a paediatric dermatology clinic and literature review, Australas J Dermatol, 2018, 59(1), 31-40
8. Murphy, L. A., et al, A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression, Br J Dermatol, 2002, 147(2), 308-15
9. Noguera-Morel, L., et al, A Retrospective Study of Systemic Treatment of Severe Atopic Dermatitis With Azathioprine: Effectiveness and Tolerance in 11 Pediatric Patients, Actas Dermosifiliogr, 2019, 110(3), 227-231
10. Waxweiler, W. T., et al, Systemic treatment of pediatric atopic dermatitis with azathioprine and mycophenolate mofetil., Pediatr Dermatol , 2011, 28(6), 689-94
11. Aspen Pharma Trading Ltd, SmPC Imurek Filmtabletten 50 mg (13.362), aufgerufen am 22.07.2021, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/
12. Dr. Falk Pharma GmbH, SmPC Azafalk Filmtabletten 50 mg (1-35590), aufgerufen am 23.07.2021, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/
13. EBEWE Pharma Ges.m.b.H., SmPC Immunoprin mite Filmtabletten 50 mg (1-24656), aufgerufen am 23.07.2021, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/

Änderungsverzeichnis

• 30 Mai 2022 13:16: Informationen zu Dosisanpassungen bei Patient*innen mit Nierenfunktionsstörungen wurden ergänzt.
• 13 Oktober 2021 12:56: Neue Monographie