Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern ist linear, ebenso wie bei Erwachsenen, die eine adjuvante Therapie erhielten. Die Clearance ist unabhängig von der Dosis und den Steady-state-Plasmakonzentrationen, die dosisabhängig ansteigen. Kinder haben jedoch eine höhere Clearance und eine kürzere Eliminationshalbwertszeit. Aus diesem Grund kann die Plasmakonzentration von Topiramat nach Gabe derselben mg/kg-Dosis niedriger sein als bei Erwachsenen. Ebenso wie bei Erwachsenen senken enzyminduzierende Antiepileptika die Steady-state-Plasmakonzentrationen.

Rosenfeld et al. 1999 ermittelten ein Tmax von 1-3 Stunden und die folgenden Halbwertszeiten bei einer Dosis von 3-9 mg/kg/Tag:

Alter	n=	t1/2
4-7 Jahre	11	7,7-8 Stunden
8-11 Jahre	12	11,3-11,7 Stunden
12-17 Jahre	12	12,3-12,8 Stunden

Ferrari et al. 2003 ermittelten die folgende Clearance:

Alter	n=	Mittlere Dosis	Cl/F
< 10 Jahre	14	6,5±2,2 mg/kg/Tag	112±82 ml/kg/Stunde
10-15 Jahre	11	7,2±2,0 mg/kg/Tag	66±22 ml/kg/Stunde
16-30 Jahre	17	4,7±1,9 mg/kg/Tag	42±16 ml/kg/Stunde

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Epilepsie, adjuvante Therapie
  • Oral
    • ≥2 Jahre: On-label
• Epilepsie, Monotherapie
  • Oral
    • ≥6 Jahre: On-label
• Migräne-Prophylaxe
  • Oral
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

CAVE: Schwangerschaftsverhütungsprogramm für dieses Arzneimittel
Art der Anwendung nicht spezifizierbar 9 Jahre bis 18 Jahre [14] Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Epilepsie, adjuvante Therapie
Oral 2 Jahre bis 18 Jahre [2] [18] Initialdosis: 1 - 3 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 1 Woche. Erhaltungsdosis: Alle 1-2 Wochen um 1-3 mg/kg/Tag erhöhen auf   5 - 9 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 400 mg/Tag. Auf die niedrigst mögliche wirksame Dosis titrieren.

Epilepsie, Monotherapie
Oral 6 Jahre bis 18 Jahre [2] [18] Initialdosis: 0,5 - 1 mg/kg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis: Alle 1-2 Wochen in Schritten von 0,5-1 mg/kg/Tag in 2 Einzeldosen erhöhen auf ca. 2 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (ungefähr 100 mg/Tag).

Migräne-Prophylaxe

Oral 12 Jahre bis 18 Jahre [1] [3] [4] [5] [6] [8] [9] [11] [12] [13] Initialdosis: 25 mg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis: Alle 1-2 Wochen um 25 mg/Tag erhöhen auf   50 - 200 mg/Tag in 2 Dosen. Max: 200 mg/Tag. Gängige Erhaltungsdosis: 100-200 mg/Tag Nur in schweren Fällen oder wenn über mehr als 3 Monate mehr als 2 Anfälle pro Monat auftreten, kann eine medikamentöse Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Diese sollte für maximal 6 Monate erfolgen, danach sollte versucht werden, die Medikation auszuschleichen. Eine Studie von Powers (2017) zeigt, dass die Wirksamkeit von Topiramat in der Migräneprophylaxe im Vergleich zu Placebo nicht größer ist. Dennoch sind Experten der Ansicht, dass eine Behandlung mit Topiramat im Einzelfall in Betracht gezogen werden kann.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50% der üblichen Einzeldosis (sowohl der Initial- als auch der Erhaltungsdosis)

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

50% der üblichen Einzeldosis (sowohl der Initial- als auch der Erhaltungsdosis)

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeingültige Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöhen sich die Halbwertszeit und die AUC von Topiramat. Dies steigert das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. 

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden bei Kindern häufiger (≥ 2×) als bei Erwachsenen beobachtet: Veränderter Appetit, hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Verhaltensänderungen, Aggression, Apathie, Schlafstörungen, suizidales Verhalten, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie, gesteigerte Tränenbildung, Sinusbradykardie, Gangstörungen.

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden nur bei Kindern beobachtet: Eosinophilie, psychomotorische Hyperaktivität, Schwindel, Erbrechen, Hyperthermie, Fieber, Lernschwierigkeiten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):
Nasopharyngitis, Depression, Parästhesien, Schwindel, Somnolenz, Nausea, Diarrhoe, Fatigue, Gewichtsabnahme, Anämie, Hypersensitivität, Anorexie, verminderter Appetit, Bradyphrenie, Insomnie, Beeinträchtigung des sprachlichen Ausdrucksvermögens, Angst, Verwirrtheit, Desorientierung, Aggression, veränderte Stimmung, Agitiertheit, Stimmungsschwankungen, depressive Stimmung, Wut, anormales Verhalten, Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörung, Amnesie, kognitive Störung, Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit, eingeschränkte psychomotorische Fähigkeiten, Konvulsion, anomale Koordination, Tremor, Lethargie, Hypästhesie, Nystagmus, Dysgeusie, Gleichgewichtsstörung, Dysarthrie, Intentionstremor, Sedierung, verschwommenes Sehen, Diplopie, Sehstörung, Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen, Dyspnoe, Epistaxis, verstopfte Nase, Rhinorrhoe, Husten, Erbrechen, Obstipation, Oberbauchschmerz, Dyspepsie, abdominaler Schmerz, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden, orale Parästhesie, Gastritis, abdominale Beschwerden, Alopezie, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Muskelspasmen, Myalgie, Muskelzittern, Muskelschwäche, muskuloskelettaler Brustschmerz, Nephrolithiasis, Pollakisurie, Dysurie, Nephrokalzinose, Pyrexie, Asthenie, Gereiztheit, Gangstörung, anomales Gefühl, Malaise, Gewichtszunahme, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie, metabolische Azidose, Hypokaliämie, erhöhter Appetit, Polydipsie, Suizidgedanken, Suizidversuch, Halluzination, psychotische Störung, akustische Halluzination, visuelle Halluzination, Apathie, Verlust der Spontansprache, Schlafstörung, Affektlabilität, verminderte Libido, Ruhelosigkeit, Weinen, Dysphemie, euphorische Stimmung, Paranoia, Perseveration, Panikattacken, Traurigkeit, Leseschwäche, Einschlafstörung, Affektverflachung, anomales Denken, Verlust der Libido Teilnahmslosigkeit, Durchschlafstörung, Ablenkbarkeit, frühes morgendliches Erwachen, Panikreaktion, gehobene Stimmung, Bewusstseinseinschränkung, Grand mal Anfall, Gesichtsfeldausfall, komplex fokale Anfälle, Sprachstörung, psychomotorische Hyperaktivität, Synkope, sensorische Störung, Sabbern, Hypersomnie, Aphasie, repetitive Sprache, Hypokinesie, Dyskinesie, Haltungsschwindel, schlechte Schlafqualität, brennendes Gefühl, Verlust des Empfindungsvermögens, verändertes Geruchsempfinden, zerebellares Syndrom, Dysästhesie, Hypogeusie, Stupor, Ungeschicklichkeit, Aura, Ageusie, Schreibstörung, Dysphasie, periphere Neuropathie, Präsynkope, Dystonie, Formicatio, verminderte Sehschärfe, Skotom, Myopie, Fremdkörpergefühl im Auge, trockenes Auge, Photophobie, Blepharospasmus, erhöhter Tränenfluss, Photopsie, Mydriasis, Presbyopie, Taubheit, unilaterale Taubheit, neurosensorische Taubheit, Ohrenbeschwerden, eingeschränktes Hören, Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen, Hypotension, orthostatische Hypotension, Flush, Hitzewallungen, Belastungsdyspnoe, paranasale Sinushypersekretion, Dysphonie , Pankreatitis, Flatulenz, gastroösophageale Refluxkrankheit, Unterbauchschmerz, orale Hypästhesie, Zahnfleischbluten, geblähter Bauch, epigastrische Beschwerden, schmerzhafte Bauchspannung, vermehrter Speichelfluss, oraler Schmerz, Mundgeruch, Glossodynie, Anhidrose, faziale Hypästhesie, Urtikaria, Erythem, generalisierter Pruritus, makulärer Hautausschlag, Hautverfärbung, allergische Dermatitis, Gesichtsschwellung, Gelenkschwellung, muskuloskelettale Steifheit, Flankenschmerz, Muskelschwäche, Harnstein, Harninkontinenz, Hämaturie, Inkontinenz, Harndrang, Nierenkolik, Nierenschmerz, erektile Dysfunktion, sexuelle Dysfunktion, Hyperthermie, Durst Influenza-ähnliche Krankheit, Trägheit, periphere Kälte, Gefühl der Trunkenheit, nervöses Gefühl, Kristalle im Urin, anomaler Zehen-Fersen-Gehtest, verminderte Zahl weißer Blutzellen, Anstieg der Leberenzyme, Lernschwäche

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:
hyperammonämische Enzephalopathie, Leberversagen, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Vorbeugung von Migräne:

  • während der Schwangerschaft

  • bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden

• Epilepsie:
  • in der Schwangerschaft, es sei denn, es gibt keine geeignete alternative Behandlung
  • bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Die einzige Ausnahme ist eine Frau, für die es keine geeignete Alternative gibt, die aber eine Schwangerschaft plant und die umfassend über die Risiken der Einnahme von Topiramat während der Schwangerschaft informiert worden ist

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei Symptomen einer metabolischen Azidose (Kussmaul-Atmung, Dyspnoe, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, extremer Müdigkeit, Tachykardie oder Arrhythmie) und eventuell bei Erkrankungen oder Therapien, die eine metabolische Azidose begünstigen (wie z.B. Nierenerkrankungen, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät), wird die Bestimmung der Serum-Bicarbonat-Werte während der Behandlung mit Topiramat empfohlen. Eine chronische metabolische Azidose bei Kindern kann Osteomalazie verursachen und das Wachstum verlangsamen. Die Auswirkungen auf das Wachstum und das Knochengerüst wurden jedoch nicht systematisch untersucht.

Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr wird empfohlen, um das Risiko von Nierensteinen und hitzebedingten Nebenwirkungen zu reduzieren. Über vermindertes Schwitzen und Hyperthermie wurde insbesondere bei kleinen Kindern und bei hohen Temperaturen berichtet.

Bei Erwachsenen gab es Berichte über eine Verschlechterung der kognitiven Funktionen, die es notwendig machten, die Dosis zu reduzieren oder zu stoppen; bei Kindern ist die Datenlage in diesem Bereich noch immer unzureichend.

Die Behandlung soll nicht plötzlich abgebrochen werden. Die Dosisreduktion soll schrittweise über 2-8 Wochen erfolgen (SmPC).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Schwangerschaftsverhütungsprogramm:
Bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten alternative Therapieoptionen in Betracht gezogen werden. Die Notwendigkeit einer Topiramat-Behandlung sollte bei diesen mind. 1 x jährlich neu bewertet werden. Eine Anwendung von Topiramat während der Schwangerschaft kann zu schweren angeborenen Fehlbildungen und Wachstumsbeeinträchtigungen des Fötus führen. Einige Daten deuten auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, die Topiramat in utero ausgesetzt waren, während andere Daten nicht auf ein solches erhöhtes Risiko hinweisen.

Frauen im gebärfähigen Alter: Vor Beginn der Behandlung mit Topiramat bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Die Patientin muss vollständig aufgeklärt sein und die Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat während der Schwangerschaft verstehen. Dies schließt die Notwendigkeit einer Konsultation von fachärztlichem Personal ein, wenn die Frau eine Schwangerschaft plant, um eine Umstellung auf eine alternative Behandlung zu besprechen bevor die Empfängnisverhütung abgesetzt wird, und eine umgehende Kontaktaufnahme mit fachärztlichem Personal, wenn sie schwanger wird oder vermutet, schwanger zu sein.

Mädchen: Die Verschreibenden müssen sicherstellen, dass Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen, die Topiramat einnehmen, die Notwendigkeit verstehen, fachärztliches Personal zu kontaktieren, sobald bei dem Mädchen die erste Regelblutung einsetzt. Zu diesem Zeitpunkt sollten die Patientin und die Eltern/ Betreuungspersonen umfassend über die Risiken einer Topiramat-Exposition in utero und die Notwendigkeit einer hochwirksamen Empfängnisverhütung informiert werden, sobald dies relevant wird. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Topiramat-Therapie sollte neu bewertet und alternative Behandlungsoptionen sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden. Schulungsmaterialien zu diesen Maßnahmen stehen fachärztlichem Personal und Patientinnen (bzw. Eltern/ Betreuungspersonen) zur Verfügung. Der Patientinnenleitfaden muss allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Topiramat anwenden, sowie den Eltern/ Betreuungspersonen von Mädchen ausgehändigt werden.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Zonisamid	Additives Hyperthermie-Risiko, besonders bei Kindern und heißer Witterung. Erhöhtes Risiko einer Nephrolithiasis.	Kombination vermeiden.
Orale Kontrazeptiva	Steigerung des Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen durch schwache CYP-3A4 Induktion durch Topiramat. Erniedrigte Serumkonzentration und verringerte Wirkung oraler Kontrazeptiva ist möglich.	Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva einnehmen, sollten aufgefordert werden, jede Änderung ihrer Menstruationsblutung zu berichten. Die kontrazeptive Wirksamkeit kann jedoch auch bei Abwesenheit von Durchbruchblutungen vermindert sein. Alternative, nicht hormonelle Verhütungsmittel können in Erwägung gezogen werden.
Valproinsäure	Verstärktes Nebenwirkungsrisiko von Valproinsäure, insbesondere einer hyperammonämischen Enzephalopathie.	Sorgfältiges Monitoring auf Anzeichen einer hyperammonämischen Enzephalopathie; Überwachung des Plasma-Ammoniaks. Topiramat sollte bei Patienten, die bereits Valproinsäure erhalten, mit sukzessiven Dosiserhöhungen eingeschlichen werden. Treten Symptome einer Enzephalopathie auf, soll Valproinsäure, eventuell auch Topiramat, abgesetzt werden.
4-Hydroxybutansäure	Erhöhtes Risiko einer ZNS-Depression.	Sorgfältige Überwachung der kognitiven Funktion. Eine alternative Medikation soll in Betracht gezogen werden.
Carbamazepin	Steigerung des Metabolismus von Topiramat durch CYP-3A4 Induktion durch Carbamazepin. Erniedrigte Serumkonzentration und verringerte Wirkung von Topiramat ist möglich. Bei Patienten, die bei Beginn der Gabe von Topiramat die maximale Dosis Carbamazepin einnahmen, wurden Symptome einer Antiepileptika-Intoxikation berichtet.	Topiramat-Dosis entsprechend des therapeutischen Ansprechens anpassen. Überwachung auf Anzeichen einer Intoxikation, wenn bei einem Patienten, der die maximale Carbamazepin-Dosis erhält, mit einer Topiramat-Behandlung begonnen wird. Eine Dosisanpassung von Carbamazepin kann in diesem Fall ebenso erwogen werden.
Phenytoin	Steigerung des Metabolismus von Topiramat durch CYP-Induktion durch Phenytoin. Erniedrigte Serumkonzentration und verringerte Wirkung von Topiramat ist möglich. Hemmung des Metabolismus von Phenytoin durch CYP-2C19 Inhibition durch Topiramat. Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von Phenytoin ist möglich.	Überwachung des therapeutischen Ansprechens auf Topiramat und gegebenenfalls Dosisanpassung von Topiramat. Phenytoin-Spiegel überwachen und Dosis gegebenenfalls anpassen, vor allem bei hoher Topiramat-Dosis.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Epilan-D®, Epanutin®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petinimid®, Ethosuximid neuraxpharm	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretol®, Neurotop®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure (Natriumvalproat) Convulex®, Depakine®	N03AG01
	Vigabatrin Sabril®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin® , Gabadal® , div. Generika	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, diverse Generika	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Pregamid®, Lyribastad®, Pregatab®, div. Generika	N03AX16
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Zonisamid Zonegran®	N03AX15

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
2. Janssen-Cilag BV, SPC Topamax RVG 24165, 24167 24168, www.cbg-meb.nl, Letzte vollständige Überarbeitung: 16. April 2013, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h24165.pdf (aufgerufen am 05Feb2010)
3. Powers SW, et. al, Trial of Amitriptyline, Topiramate, and Placebo for Pediatric Migraine, NEJM, 2017, 376(2), 115-24
4. Le K, et al., Is topiramate effective for migraine prevention in patients less than 18 years of age? A meta-analysis of randomized controlled trials., J Headache Pain, 2017, 18(1), 69
5. Winner, P. et al, Topiramate for migraine prevention in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial., Headache, 2005, 45(10), 1304-12
6. Nederlande Vereniging voor Neurologie [Niederländische Gesellschaft für Neurologie], Medicamenteuze behandeling van migraine, medicatie-overgebruikshoofdpijn en spanningshoofdpijn [Medikamentöse Behandlung von Migräne, Medikamenteninduzierter Kopfschmerz und Spannungskopfschmerz], 2017
7. Ferrari, A.R. et al, Influence of dosage, age, and co-medication on plasma topiramate concentrations in children and adults with severe epilepsy and preliminary observations on correlations with clinical response., Ther Drug Monit 25 (6):700-8., 2003, 25(6), 700-8
8. Szperka, C. L. et al, Pharmacologic Acute and Preventive Treatment for Migraine in Children and Adolescents, JAMA Neurol, 2019
9. Lewis, D. et al, Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of topiramate for migraine prevention in pediatric subjects 12 to 17 years of age., Pediatrics, 2009, 123(3), 924-34
10. Rosenfeld, W.E. et al, A study of topiramate pharmacokinetics and tolerability in children with epilepsy, Pediatr Neurol , 1999, 20(5), 339-44
11. Lewis, D. et al, A double-blind, dose comparison study of topiramate for prophylaxis of basilar-type migraine in children: a pilot study., Headache, 2007, 10, 1409-17
12. Winner, P. et al, Topiramate for migraine prevention in adolescents: a pooled analysis of efficacy and safety., Headache, 2006, 46(10), 1503-10
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14. EMA, New measures to avoid topiramate exposure in pregnancy, 13 Oct 2023, EMA/455917/2023, https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/topiramate-article-31-referral-new-measures-avoid-topiramate-exposure-pregnancy_en.pdf
15. Diagnosia, https://premium.diagnosia.com/check/interactions/search, aufgerufen am 25.09.2020
16. ABDA, ABDA-Interaktionsdatenbank, aufgerufen am 25.09.2020
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18. Janssen-Cilag, SmPC Topamax 15 mg Granulat in Kps. (1-23233), 11/2019
19. 1A Pharma GmbH, SmPC Topiramat 1A Pharma Filmtabletten (1-27612 - 1-27615), aufgerufen am 11.04.2024, 01-2024, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/

Änderungsverzeichnis

• 17 April 2024 12:36: Schwangerschaftsverhütungsprogramm hinzugefügt
• 11 Februar 2021 13:58: Neue Monographie "Topiramat"