Kindermedika

Tacrolimus ist ein Calcineurin- Inhibitor. Als hochwirksames Immunsuppressivum hemmt es die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

Pharmakokinetik bei Kindern

Im Allgemeinen benötigen kleine Kinder (ausgenommen Neugeborene) eine 1,5 bis 2 x höhere Dosis als Erwachsene, um ähnliche Plasmakonzentrationen zu erreichen.
Bei pädiatrischen Transplantationspatient*innen scheinen die Gesamtkörper-Clearance und das Verteilungsvolumen im Vergleich zu gesunden Erwachsenen und erwachsenen Transplantationspatient*innen um das 2-fache höher zu sein. Sowohl bei pädiatrischen Leber- als auch bei Nierentransplantationspatient*innen wurde eine geringere Bioverfügbarkeit einer als Rezeptur zubereiteten oralen Suspension im Vergleich zu oralen Kapseln festgestellt (Reding 2002, Schijvens 2020). Das ärztliche Personal sollte diesen Unterschied berücksichtigen, insbesondere bei einem Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen.

Referenz	Population	F	Tmax (h)	Vd Plasma (L/kg)	Vd Vollblut (L/kg)	T½ (h)	Cl Plasma (L/h/kg)	Cl Vollblut (L/h/kg)
Venkataramanan 1995	Erwachsene: Gesunde; NTx, LTx, Dünndarm Tx, N=209	25%	2	30	1	12	1,8	0,06
Hebert 1999	gesunde Erwachsene, N=6	14,4%			1,4			0,036
Fay 1996	18-53 Jahre, SZT, N=27	32%	2		1,67	18,2		0,07
Wallemacq 2001	Erwachsene, LTx, N=unbekannt	22%	1,5		1,2	11,7		0,06
Wallemacq 1998	Kinder 0,7-13 Jahre, LTx, N=16	25%	2,1 (oral)		2,6	11,5 (i.v.); 12,4 (oral)		0,14 (i.v.)
Webb 2002	Kinder Mittelwert 8,2 Jahre (± 2,4 Jahre), NTx, N=12	18,6%	1,5			10,2		0,126
Shishido 2001	Kinder Mittelwert 9,3 Jahre (± 3,7 Jahre), NTx, N=32	10%	2,8			11		0,126
Mehta 1999	Kinder 8-17 Jahre, SZT, N=7							0,108 (1. Css); 0,097 (gesamte Dauer i.v. Behandlung)
Przepiorka 2000	Kinder Median 9 Jahre (6 Monate - 18 Jahre), SZT, N=55							<6 Jahre: 0,0159; 6 - 12 Jahre 0,109; >12 Jahre: 0,104
Wallin 2009	Kinder Median 6 Jahre (5 Monate - 18 Jahre), SZT, N=22	15,7%			3,71			0,106 L/h/kg^0,75
Hao 2018	Kinder Median 9,4 Jahre (2,7 - 17,3 Jahre), NS (Rückfall/Remission unbekannt), N=28				4,7	9		0,69
Medeiros 2016	Kinder Median 3,2 Jahre (2,5-17,2 Jahre), NS, N=7		Rückfall: 1; Remission: 0,5			Rückfall: 9,2; Remission: 8

NTx: Nierentransplantation; LTx: Lebertransplantation; SZT: Stammzellentransplantation; NS: nephrotisches Syndrom

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

Prophylaxe Lebertransplantatabstoßung, Prophylaxe Nierentransplantatabstoßung
- Oral
  - Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung)
    - ≥2 Jahre: On-label
  - Retardierte Wirkstofffreisetzung
    - Off-label
- Intravenös
  - ≥2 Jahre: On-label
Prophylaxe Herztransplantatabstoßung ohne Verabreichung von Antikörpern
- Oral
  - Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung)
    - ≥2 Jahre: On-label
- Intravenös
  - ≥2 Jahre: On-label
Prophylaxe Herztransplantatabstoßung mit Verabreichung von Antikörpern
- Oral
  - Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung)
    - ≥2 Jahre: On-label
Prophylaxe Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) nach allogener Stammzelltransplantation (SZT)
- Oral/Intravenös
  - Off-label
Steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS); häufig rezidivierendes nephrotisches Syndrom (FRNS); steroidabhängiges nephrotisches Syndrom (SDNS)
- Oral
  - Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://aspregister.basg.gv.at/ oder https://www.ema.europa.eu abgerufen werden.

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Präparate im Handel

Hartkapseln 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg
Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 0,2 mg/Beutel, 1 mg/Beutel
Retardkapseln 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg
Retardtabletten 0,75 mg, 1 mg, 4 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 5 mg/ml

Peroralia enthalten Tacrolimus in Form von Tacrolimus-Monohydrat. Die angegebene Stärke bezieht sich auf Tacrolimus.

Anwendungshinweis:
Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption soll die Einnahme im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2-3 Stunden nach der Mahlzeit erfolgen.

Für Kinder potentiell problematische Hilfsstoffe:
Folgender problematischer Hilfsstoff ist in den Kapseln, Retardkapseln, Retardtabletten und im Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen aller Hersteller enthalten: Lactose

Folgender problematischer Hilfsstoff ist in den Retardtabletten aller Hersteller enthalten: Butylhydroxytoluol

Folgende problematische Hilfsstoffe sind in den Kapseln, Retardkapseln und Retardtabletten mancher Hersteller enthalten: Soja, Propylenglykol

Folgender problematische Hilfsstoffe sind in dem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten: Macrogolglycerolricinoleat 60, Ethanol

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

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Dosierungen

CAVE
Art der Anwendung nicht spezifizierbar 0 Jahre bis 18 Jahre ^{[7] [9]} Sowohl bei pädiatrischen Leber- als auch bei Nierentransplantationspatientinnen wurde eine geringere Bioverfügbarkeit einer als Rezeptur zubereiteten oralen Suspension im Vergleich zu oralen Kapseln festgestellt (Reding 2002, Schijvens 2020). Verschreibende sollten diese Unterschiede berücksichtigen, insbesondere beim Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen. Engmaschiges TDM wird empfohlen. Die unterschiedlichen Arzneispezialitäten sind nicht bioäquivalent. Für die Umstellung von unterschiedlichen Arzneispezialitäten siehe Warnhinweise*.

CAVE

Art der Anwendung nicht spezifizierbar
- 0 Jahre bis 18 Jahre
  ^{[7]
  
  [9]}
  - - Sowohl bei pädiatrischen Leber- als auch bei Nierentransplantationspatient*innen wurde eine geringere Bioverfügbarkeit einer als Rezeptur zubereiteten oralen Suspension im Vergleich zu oralen Kapseln festgestellt (Reding 2002, Schijvens 2020). Verschreibende sollten diese Unterschiede berücksichtigen, insbesondere beim Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen. Engmaschiges TDM wird empfohlen.
    - Die unterschiedlichen Arzneispezialitäten sind nicht bioäquivalent. Für die Umstellung von unterschiedlichen Arzneispezialitäten siehe Warnhinweise.

Prophylaxe Lebertransplantatabstoßung
Oral Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung) 1 Monat bis 18 Jahre ^{[1] [2] [4] [23] [42]} Initialdosis: 0,3 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Dosis je nach Wirkung und Blutspiegel titrieren. Retardierte Wirkstofffreisetzung 8 Jahre bis 18 Jahre ^{[3] [6]} Initialdosis (Advagraf): 0,3 mg/kg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis (Advagraf): Je nach Wirkung und Spiegelbestimmung. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre ^{[1] [5] [43]} 0,05 mg/kg/Tag, Dauerinfusion.

Prophylaxe Lebertransplantatabstoßung

Oral
- Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung)
  - 1 Monat bis 18 Jahre
    ^{[1]
    
    [2]
    
    [4]
    
    [23]
    
    [42]}
    - Initialdosis: 0,3 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Dosis je nach Wirkung und Blutspiegel titrieren.
- Retardierte Wirkstofffreisetzung
  - 8 Jahre bis 18 Jahre
    ^{[3]
    
    [6]}
    - Initialdosis (Advagraf): 0,3 mg/kg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis (Advagraf): Je nach Wirkung und Spiegelbestimmung.
Intravenös
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^{[1]
  
  [5]
  
  [43]}
  - 0,05 mg/kg/Tag, Dauerinfusion.

Prophylaxe Nierentransplantatabstoßung
Oral Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung) 1 Monat bis 18 Jahre ^{[1] [2] [4] [23] [42]} Initialdosis: 0,3 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Dosis je nach Wirkung und Blutspiegel titrieren. Retardierte Wirkstofffreisetzung 8 Jahre bis 18 Jahre ^{[3] [6]} Initialdosis (Advagraf): 0,3 mg/kg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis (Advagraf): Je nach Wirkung und Spiegelbestimmung. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre ^{[1] [5] [43]} 0,075 - 0,1 mg/kg/Tag, Dauerinfusion.

Prophylaxe Nierentransplantatabstoßung

Oral
- Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung)
  - 1 Monat bis 18 Jahre
    ^{[1]
    
    [2]
    
    [4]
    
    [23]
    
    [42]}
    - Initialdosis: 0,3 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Dosis je nach Wirkung und Blutspiegel titrieren.
- Retardierte Wirkstofffreisetzung
  - 8 Jahre bis 18 Jahre
    ^{[3]
    
    [6]}
    - Initialdosis (Advagraf): 0,3 mg/kg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis (Advagraf): Je nach Wirkung und Spiegelbestimmung.
Intravenös
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^{[1]
  
  [5]
  
  [43]}
  - 0,075 - 0,1 mg/kg/Tag, Dauerinfusion.

Prophylaxe Herztransplantatabstoßung ohne Verabreichung von Antikörpern
Oral Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung) 1 Monat bis 18 Jahre ^{[1] [2] [4] [23] [42]} Initialdosis: 0,3 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: basierend auf Wirkung und Serumkonzentration. Die erste orale Dosis muss 8 bis 12 h nach dem Absetzen der intravenösen Therapie verabreicht werden. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre ^{[1] [5] [43]} 0,03 - 0,05 mg/kg/Tag, Dauerinfusion.

Prophylaxe Herztransplantatabstoßung ohne Verabreichung von Antikörpern

Oral
- Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung)
  - 1 Monat bis 18 Jahre
    ^{[1]
    
    [2]
    
    [4]
    
    [23]
    
    [42]}
    - Initialdosis: 0,3 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: basierend auf Wirkung und Serumkonzentration.
    - Die erste orale Dosis muss 8 bis 12 h nach dem Absetzen der intravenösen Therapie verabreicht werden.
Intravenös
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^{[1]
  
  [5]
  
  [43]}
  - 0,03 - 0,05 mg/kg/Tag, Dauerinfusion.

Prophylaxe Herztransplantatabstoßung nach Verabreichung von Antikörpern
Oral Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung) 1 Monat bis 18 Jahre ^{[1] [2] [4] [23] [42]} Initialdosis: 0,1 - 0,3 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Je nach Wirkung und Spiegelbestimmung.

Steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS); häufig rezidivierendes nephrotisches Syndrom (FRNS); steroidabhängiges nephrotisches Syndrom (SDNS)
Oral Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung) 6 Monate bis 18 Jahre ^{[8] [24] [25] [26] [27] [28] [30] [33] [35] [36]} Initialdosis: 0,1 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Dosis je nach Wirkung und Blutspiegel titrieren.

Prophylaxe Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) nach allogener Stammzelltransplantation (SZT)
Oral Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung) 1 Monat bis 18 Jahre ^{[12] [29] [31] [34] [37] [38]} Initialdosis: 0,2 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Dosis je nach Wirkung und Blutspiegel titrieren. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre ^{[12] [29] [31] [32] [34] [37] [38] [39] [40] [41]} Initialdosis: 0,04 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Dosis je nach Wirkung und Blutspiegel titrieren. Intermittierend: alle 12 h über 2 h infundieren Alternative: Dauerinfusion

Prophylaxe Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) nach allogener Stammzelltransplantation (SZT)

Oral
- Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung)
  - 1 Monat bis 18 Jahre
    ^{[12]
    
    [29]
    
    [31]
    
    [34]
    
    [37]
    
    [38]}
    - Initialdosis: 0,2 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Dosis je nach Wirkung und Blutspiegel titrieren.
Intravenös
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^{[12]
  
  [29]
  
  [31]
  
  [32]
  
  [34]
  
  [37]
  
  [38]
  
  [39]
  
  [40]
  
  [41]}
  - Initialdosis: 0,04 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Dosis je nach Wirkung und Blutspiegel titrieren.
  - Intermittierend: alle 12 h über 2 h infundieren
    Alternative: Dauerinfusion

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Keine Dosisanpassung erforderlich.
GFR <10 ml/min/1.73m2: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Anmerkung: Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Kammer- oder Septumhypertrophie

reversibel und hauptsächlich bei Kindern, deren Tacrolimus-Talspiegel weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen
weitere Risikofaktoren: bestehendes Herzleiden, Behandlung mit Corticosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem

(SmPC Prograf)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):

Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte, Blutgerinnungsstörungen, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, Hyponatriämie, andere Elektrolytstörungen, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, verminderter Appetit, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Schlaflosigkeit, Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Albträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, psychotische Störung, Tremor, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörungen, Störungen des Nervensystems, Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenerkrankungen, Katarakt, Tinnitus, ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen, Hypertonie, Blutungen, thromboembolische und ischämische Störungen, periphere Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Infarkt, tiefe Venenthrombose, Dyspnoe, Erkrankungen des Lungenparenchyms, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut, Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma, Durchfall, Übelkeit, gastrointestinaler Entzündungszustand, Magen-Darm-Geschwür und Perforationen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, Ileus paralyticus, akute und chronische Pankreatitis, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung, Cholestase und Ikterus, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholangitis, Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen, Dermatitis, Photosensibilität, Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerz in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Gelenkerkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Oligurie, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, Veränderungen des Harns, Symptome von Harnblase und Harnröhre, Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Dysmenorrhö und Uterusblutungen, asthenische Zustände, fieberhafte Erkrankungen, Ödem, Schmerzen am Verabreichungsort, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur, multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturunverträglichkeit, Druckgefühl in der Brust, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl

Folgende ausgewählte UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Agranulozytose, hämolytische Anämie, allergische und anaphylaktische Reaktionen, Blindheit, Neuropathie des Nervus opticus, neurosensorische Taubheit, Perikarderguss, akutes Atemnotsyndrom, Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Leberversagen, Torsade de Pointes

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Kontraindikationen allgemein

Überempfindlichkeit gegen andere Makrolide

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Die verschiedenen Präparate sind nicht austauschbar. Der Austausch von Präparaten mit und ohne retardierte Wirkstofffreisetzung kann zur Abstoßung des Transplantats oder stärkeren Nebenwirkungen führen.

Bei der Umstellung von einer Dosis von 2×/Tag (Kapseln mit normaler Wirkstofffreisetzung) auf eine Dosis von 1×/Tag (Kapsel/Tablette mit retardierter Wirkstofffreisetzung) müssen die Talspiegel vor und innerhalb von 2 Wochen nach der Umstellung kontrolliert werden (ca. 24 h nach der letzten Dosis, direkt vor der folgenden Dosis). Die Umstellung von Prograf^® Kapseln auf Advagraf^® sollte im Verhältnis 1:1 (in mg) bezogen auf die gesamte Tagesdosis erfolgen. Die Umstellung von Prograf^® Kapseln oder Advagraf^® auf Envarsus^® sollte im Verhältnis 1 : 0,7 (in mg) bezogen auf die gesamte Tagesdosis erfolgen.

Das Modigraf^®-Granulat sollte nicht direkt auf Kapseln/Tabletten mit retardierter Wirkstofffreisetzung umgestellt werden.

Bei der Umstellung von Modigraf^®-Granulat auf Prograf^®-Kapseln mit normaler Wirkstofffreisetzung ist die Gesamtmenge mg/Tag beizubehalten. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die Dosis der Prograf^®-Kapseln aufgerundet werden und die höhere Dosis am Morgen verabreicht werden. Die AUC liegt beim Granulat durchschnittlich 18% über der AUC bei Einnahme von Kapseln mit normaler Wirkstofffreisetzung. Bei der Umstellung von Kapseln (normale Wirkstofffreisetzung) auf das Granulat ist die Gesamtmenge mg/Tag beizubehalten oder die gesamte tägliche Dosis nach unten hin abzurunden und dabei die höhere Dosis am Morgen zu verabreichen. Die Talspiegel sind vor der Umstellung und innerhalb 1 Woche nach der Umstellung zu bestimmen.

Sowohl bei pädiatrischen Leber- als auch Nierentransplantationspatient*innen wurde eine geringere Bioverfügbarkeit einer als Rezeptur zubereiteten oralen Suspension im Vergleich zu oralen Kapseln festgestellt (Reding 2002, Schijvens 2020). Dieser Unterschied sollte von den Verschreibenden berücksichtigt werden, insbesondere beim Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen. Engmaschiges TDM wird empfohlen.

Kardiomyopathien
Ventrikuläre Hypertrophie oder Hypertrophie des Septums, die als Kardiomyopathien bezeichnet werden, wurden in seltenen Fällen beobachtet. Die meisten Fälle waren reversibel und traten vor allem bei Kindern mit Tacrolimus-Talspiegeln auf, die weit über den empfohlenen Höchstwerten lagen. Weitere Risikofaktoren sind: vorbestehende Herzerkrankungen, Corticosteroideinnahme, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberladung und Ödeme. Patient*innen sind dahingehend vor und während der Behandlung regelmäßig zu überwachen.

Epstein-Barr-Virus
Kleinkinder (<2 Jahre), die Epstein-Barr-Virus-seronegativ sind, haben Berichten zufolge ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Erkrankungen zu entwickeln. Daher sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Behandlung mit Tacrolimus die EBV-VCA Serologie bestimmt werden. Während der Behandlung wird eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR empfohlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckers, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte, Plasmaproteine.
Wechselwirkungspotenzial insbesondere mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Wechselwirkungen).
Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen.
Bei Diarrhoe ist die Überwachung der Tacrolimus-Konzentration im Blut besonders sorgfältig durchzuführen, da sie unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein kann.
Die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht sollte wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung oder Verwendung eines hohen Lichtschutzfaktors eingeschränkt sein.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES):
- Bei Symptomen wie Kopfschmerzen, verändertem Bewusstseinszustand, Krämpfen und Sehstörungen sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Bei Feststellung eines PRES ist eine adäquate therapeutische Kontrolle des Blutdrucks und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten.
- Opportunistische Infektionen: es besteht ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen).
- Pure Red Cell Aplasia: es wurde über Fälle von PRCA bei Patienten, die Tacrolimus erhielten, berichtet. Alle Patienten berichteten über Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
- Es liegen Berichte über Patienten vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)- assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben. Auf Tacrolimus umgestellte Patienten sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten. Es gibt Berichte über EBV-VCA-negative Kinder unter 2 Jahren, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer lymphoproliferativen Erkrankung haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
CYP3A4-Induktoren	Steigerung des Metabolismus, verminderte Wirkung und erhöhtes Risiko für Transplantatabstoßung	Kontrolle des Tacrolimusspiegels und ggf. Dosiserhöhung
CYP3A4-Inhibitoren	Hemmung des Metabolismus, verstärkte Wirkung und erhöhtes Risiko für Neuro- und Nephrotoxizität	Kontrolle des Tacrolimusspiegels und Überwachung der Nierenfunktion
NSAIDs: Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin	erhöhtes Risiko für Nephrotoxizität	Kontrolle der Nierenfunktion
Nephrotoxische Arzneistoffe: z.B. Ciclosporin, Clofarabin, Amphotericin B, Teicoplanin, Vancomycin, Amikacin, Gentamicin, Neomycin	erhöhtes Risiko für Nephrotoxizität	gleichzeitige Anwendung vermeiden, Überwachung der Nierenfunktion
Kaliumsparende Diuretika: z.B. Triamteren, Spironolacton	erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie	Kontrolle des Kaliumspiegels und ggf. Dosisanpassung
Impfstoffe	verminderte Wirksamkeit des Impfstoffs möglich	Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden, in einigen Fällen können Tot- oder Toxoidimpfstoffe eingesetzt werden
Allergenextrakte	verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich	Solange eine Immunsuppression durch immunsuppressiv wirkende Arzneimittel anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Protonenpumpeninhibitoren: z.B. Esomeprazol, Omeprazol, Pantoprazol	erhöhte Tacrolimuskonzentration, erhöhtes Risiko für Neuro- und Nephrotoxizität	Kontrolle des Tacrolimusspiegels und ggf. Dosisreduktion
Cannabidiol, Cannabis sativa	erhöhte Tacrolimuskonzentration, erhöhtes Risiko für Neuro- und Nephrotoxizität	Kontrolle des Tacrolimusspiegels und ggf. Dosisreduktion
Mifamurtid	verminderte Wirksamkeit von Mifamurtid möglich	Kombination vermeiden.
Caspofungin	erhöhte Tacrolimuskonzentration, erhöhtes Risiko für Neuro- und Nephrotoxizität	Kontrolle des Tacrolimusspiegels und ggf. Dosisreduktion
Sevelamer	verminderte Tacrolimuskonzentration, erhöhtes Risiko für Transplantatabstoßung	Tacrolimus sollte 1 Stunde vor oder mindestens 3 Stunden nach Sevelamer appliziert werden.
Corticoide	verminderte Tacrolimuskonzentration, erhöhtes Risiko für Transplantatabstoßung	Kontrolle des Tacrolimusspiegels, besonders, wenn Änderungen an einer Corticosteroid-Behandlung vorgenommen werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Selektive Immunsuppressiva
	Abatacept Orencia®	L04AA24
	Eculizumab Soliris®	L04AA25
	Leflunomid Arava®	L04AA13
	Mycophenolatmofetil CellCept®, Myfenax®, diverse Generika	L04AA06
	Upadacitinib Rinvoq®	L04AA44

Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren
	Adalimumab Humira®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Imraldi®, Amgevita®	L04AB04
	Etanercept Enbrel®, Benepali®, Erelzi®	L04AB01
	Golimumab Simponi®	L04AB06
	Infliximab Remicade®, Remsima®, Inflectra®, Zessly®, Flixabi®	L04AB02

Interleukin-Inhibitoren
	Anakinra Kineret®	L04AC03
	Canakinumab Ilaris®	L04AC08
	Ixekizumab Taltz®	L04AC13
	Secukinumab Cosentyx®	L04AC10
	Tocilizumab RoActemra®, Tyenne®, Tofidence®	L04AC07
	Ustekinumab Stelara®	L04AC05

Calcineurin-Inhibitoren
	Ciclosporin Sandimmun®, Neoimmun®, Vanquoral®	L04AD01

Andere Immunsuppressiva
	Azathioprin Imurek®, Immunoprin®, Azafalk®	L04AX01
	Methotrexat Ebetrexat®, Methofill®, Metoject®, MTX-ratiopharm®, Nordimet®, diverse Generika; weiterer ATC-Code: L01BA01	L04AX03

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Referenzen

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Änderungsverzeichnis

13 November 2023 10:48: Die Dosierung für "Prophylaxe Lebertransplantatabstoßung", Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung) wurde an die SmPC angepasst.
27 Januar 2023 09:08: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur über die Anwendung von Tacrolimus wurde ausgewertet. Dies führte zur Aufnahme der folgenden Indikationen (off-label): Steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS), häufig rezidivierendes nephrotisches Syndrom (FRNS), steroidabhängiges nephrotisches Syndrom (SDNS) und Prophylaxe von GvHR nach allogener SZT. Außerdem wurden PK-Daten und ein Warnhinweis (Cave) zur Austauschbarkeit von Arzneimittelformulierungen hinzugefügt.
13 Oktober 2021 12:58: Neue Monographie