Valproinsäure

Wirkstoff
Valproinsäure
Handelsname
Convulex®, Depakine®
ATC-Code
N03AG01
Zulassung, Pharmakodynamik und -kinetik
Dosierungen
Nierenfunktionsstörungen
Ähnliche Wirkstoffe
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wechselwirkungen
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren:

  • Epilepsie
    • Oral
      • <3 Monate: Off-label
      • ≥3 Monate: On-label
    • Rektal
      • Off-label
    • Intravenös
      • On-label
  • Bipolare Depression
    • Oral
      • Off-label
  • Persistierender Status epilepticus
    • Intravenös
      • Off-label
  • Migräneprophylaxe
    • Oral
      • Off-label

Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://aspregister.basg.gv.at/ abgerufen werden.

Verfügbare Darreichungsformen und Stärken

Darreichungsformen

Magensaftresistente Kapseln 150 mg, 300 mg, 500 mg
Retardtabletten 300 mg, 500 mg
Tropfen 300 mg/ml
Lösung zum Einnehmen 300 mg/ml
Sirup 50 mg/ml
Retardgranulat in Beuteln 50 mg, 250 mg, 500 mg
Injektionslösung 100 mg/ml
Trockenstechampulle 400 mg

Allgemein

Die im Handel befindlichen oralen Arzneiformen enthalten Valproinsäure in Form von Valproinsäure oder Natriumvalproat. Die parenteral zu applizierenden Präparate enthalten Natriumvalproat. Die angegebene Wirkstärke des Präparats bezieht sich jeweils auf Valproinsäure (Kapseln) oder Natriumvalproat (alle übrigen Arzneiformen).

Kapseln, Lösung zum Einnehmen, Sirup sowie Tropfen sind während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Depakine® chrono retard Filmtabletten sind 1 Stunde vor dem Essen (morgens nüchtern) einzunehmen.

Convulex® Retardtabletten und Depakine® chrono retard Filmtabletten sind, sofern gastrointestinale Beschwerden auftreten, während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Depakine Chronosphere®-Retardgranulat in Beuteln soll auf kalte oder bei Zimmertemperatur gelagerte weiche Nahrungsmittel oder Getränke (Joghurt, Orangensaft, Kompott, etc.) gestreut werden. Depakine Chronosphere®-Retardgranulat in Beuteln soll nicht mit warmen oder heißen Speisen oder Getränken (Suppe, Kaffee, Tee, etc.) eingenommen werden.

Präparate mit für Kinder potentiell problematischen Hilfsstoffen:

Präparate Arzneiform Stärke Problematische Hilfsstoffe
CONVULEX® Kapseln 150 / 300 / 500 mg Sorbitol
CONVULEX® Lösung zum Einnehmen 300 mg/ml Saccharin
CONVULEX® Sirup 50 mg/ml Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat, Saccharin, Cyclamat
DEPAKINE CHRONO RETARD®FILMTABLETTEN Retardtabletten 300 / 500 mg Saccharin
DEPAKINE® Tropfen 300 mg/ml Saccharin

Die Fachinformationen wurden 09/2020 aufgerufen (https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/).

Pharmakodynamik

Valproat ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen werden eine Blockade von erregenden postsynaptischen Ionenkanälen (spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanälen) und eine Verstärkung des hemmenden Neurotransmitters GABA (durch Hemmung von GABA-abbauenden Enzymen wie z.B. GABA-Transaminase und Steigerung der Aktivität der Glutamatdecarboxylase) angenommen.

Pharmakokinetik

Bei (Früh-) Neugeborenen (30-41 Schwangerschaftswochen, 3-31 Tage nach der Geburt) wurden nach einer Einzeldosis von 7,5-50 mg / kg folgende ranges pharmakokinetischer Parameter gefunden (Brachet-Liermain und Demarquez 1977, Gal et al. 1988, Irvine-Meek et al. 1982):

  n=  
30 9-67 h
Cl 8 5,5-28 ml/h/kg
Vd 8 0,28-0,47 l/kg

Die folgenden mittleren pharmakokinetischen Parameter wurden nach oraler Verabreichung von Valproinsäure bei 437 Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren gefunden (Cloyd et al. 1983, Kriel et al. 1986, Panomvana Na Ayudhya, Suwanmanee und Visudtibhan 2006, Rodrigues et al. 2018, Serrano et al. 1999):

Tmax 1,3-4 h
6,4-13 h
Cl 9-27 ml/kg/h
Vd 0,16-0,4 l/kg

Die Clearance ist bei Kindern zwischen 1 und 2 Jahren am höchsten (ca. 20 ml/Stunde/kg). Mit steigendem Alter nimmt die Clearance bis zu einem Alter von 12 Jahren ab, dann werden Werte für Erwachsene gefunden (Ding et al. 2015, Serrano et al. 1999, Taylor et al. 2007). Darüber hinaus nimmt die Clearance mit zunehmender Dosis zu (Kriel et al. 1986).

Die Parameter nach oraler Verabreichung ähneln den pharmakokinetischen Parametern nach intravenöser Verabreichung (Cook et al. 2016, Taylor et al. 2007).

Dosierungen

Gehe zu:

Epilepsie, primär generalisierte und partielle Anfälle
  • Oral
    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [13] [18] [30]
      • Initialdosis: 7 - 10 mg/kg/Tag in 1 - 3 Dosen.
      • Erhaltungsdosis: Initialdosis wöchentlich entsprechend der Wirkung um 5-10 mg/kg/Tag steigern auf 10 - 40 mg/kg/Tag in 1 - 3 Dosen , max: 60 mg/kg/Tag.
      • Anwendungshinweis:

        Während einer Mahlzeit einnehmen, nicht mit kohlensäurehaltigen Getränken.

      • Präparate mit retardierter Freisetzung sollten auf 1-2 Gaben pro Tag verteilt gegeben werden.

        Bei äußerst behandlungsresistenten Formen der Epilepsie können in Einzelfällen höhere Dosen von Valproinsäure erforderlich sein. In der Literatur wurden Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag sicher und wirksam angewendet (Hurst 1987, Ohtsuka et al. 1992).

  • Intravenös
    • 1 Monat bis 18 Jahre
      • Initialdosis: 7 - 10 mg/kg/Dosis, Bolus.
      • Erhaltungsdosis: Je nach Wirkung 10 - 40 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen , max: 2.500 mg/Tag. Alternativ als kontinuierliche Infusion: 1-2 mg/kg/h.
      • Kinder, die schon Valproat oral erhalten haben: i.v.-Dosis entspricht der zuvor oral gegebenen Dosis

Phasenprophylaxe Bipolare Störung
  • Oral
    • 12 Jahre bis 18 Jahre
      [11] [12] [25] [27] [31] [35] [38] [41]
      • Initialdosis: 10 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen , max: 500 mg/Tag.
      • Erhaltungsdosis: Initialdosis je nach Blutspiegel alle 3 Tage erhöhen auf maximal 35 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen , max: 1.000 mg/Tag.
      • Anwendungshinweis:

        Während einer Mahlzeit einnehmen, nicht mit kohlensäurehaltigen Getränken.

      • TDM (Gesamtkonzentration an Valproinsäure) in der Erhaltungsphase: 60-120 mg/l (NVZA 2019)

        Die Wirksamkeit von Valproinsäure bei der Behandlung der bipolaren Depression wurde im Vergleich zu Placebo nicht nachgewiesen. Ein Effekt wurde im Vergleich mit Risperidon oder anderen ähnlichen Arzneimitteln beobachtet. In Einzelfällen kann Valproinsäure bei bipolaren Depressionen wirksam sein.

        Zur Behandlung der bipolaren Depression sollte Valproinsäure von einem Spezialisten für Kinder- und Jugendpsychiatrie verschrieben werden. Die Dosis sollte individuell bestimmt werden, die niedrigste wirksame Dosis sollte verwendet werden.

Persistierender Status epilepticus
CAVE: Schwangerschaftsverhütungsprogramm
  • Art der Anwendung nicht spezifizierbar
    • 9 Jahre bis 18 Jahre
      [13] [24]
      • Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

Migräne-Prophylaxe
  • Oral
    • 5 Jahre bis 18 Jahre
      [6] [7] [9] [17] [21] [22] [26] [28] [37]
      • Initialdosis: 5 - 10 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen.
      • Erhaltungsdosis: Anfangsdosis, falls erforderlich, wöchentlich entsprechend der Wirkung um 5-10 mg/kg/Tag steigern auf maximal 30 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen.
      • Die Studien von Apostol et al. 2008, Apostol et al. 2009 zeigen, dass Valproinsäure zur Migräneprophylaxe nicht wirksamer ist als Placebo. Trotzdem kann in Einzelfällen Valproinsäure in Betracht gezogen werden.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Eine niedrigere Dosis kann erforderlich sein; die Valproinsäure-Dosis soll auf Basis von Wirkung und Nebenwirkungen angepasst werden.
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Eine niedrigere Dosis kann erforderlich sein; die Valproinsäure-Dosis soll auf Basis von Wirkung und Nebenwirkungen angepasst werden.
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Eine allgemeingültige Empfehlung kann nicht gegeben werden.
Klinische Konsequenzen

Nach schwerer Überdosierung wurde über Koma mit Muskelhypotonie, Hyporeflexie, Miosis, metabolischer Azidose und Atmungsstörungen berichtet. Eine sehr hohe Plasmakonzentration kann zu Krämpfen führen und tödlich sein.

Bei Dialyse

Hämodialyse / CVVH und Peritonealdialyse: Dosierung nach Wirkung, Nebenwirkungen und Plasmakonzentration; Bei intermittierender Hämodialyse nach der Dialyse eine Standarddosis verabreichen.

ANTIEPILEPTIKA

Carboxamid-Derivate

Oxcarbazepin

Trileptal®
N03AF02
Andere Antiepileptika

Lamotrigin

Lamictal®, diverse Generika
N03AX09

Levetiracetam

Keppra®, diverse Generika
N03AX14

Topiramat

Topamax®, diverse Generika
N03AX11

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Gelegentlich Einfluss auf das Haarwachstum, das Körpergewicht und die Thrombozyten (z.B. Thrombozytopenie, Thrombozytopathie). Bei Polytherapie treten selten (möglicherweise fatale) Leberanomalien auf.

Bei Kindern unter 3 Jahren (insbesondere Patienten mit geistiger Behinderung) besteht ein größeres Risiko schwerer Leberfunktionsstörungen, die mit Hyperammoniämie und Somnolenz einhergehen können.

Psychiatrische Auffälligkeiten wie Reizbarkeit, Halluzinationen, Aggression, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen und ungewöhnliches Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernschwierigkeiten wurden vorwiegend bei Kindern beobachtet. (SmPC Convulex, Ergenyl)
 
Enuresis nocturna ist bei Kindern sehr selten aufgetreten. (SmPC Convulex, Orfiril)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):
Tremor, Übelkeit, Anämie, Thrombozytopenie, Hyponatriämie, Anorexie, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme, Reizbarkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Aggression, Erregung, Aufmerksamkeitsstörung, extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisschwäche, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindel, Gehörverlust, Blutungen, Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen, insbesondere gingivale Hyperplasie, Oberbauchschmerzen, Durchfall, Überempfindlichkeitsreaktionen, vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall, Nagel und Nagelbetterkrankungen, Harninkontinenz, Dysmenorrhoe, Panzytopenie, Leukopenie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Hyperandrogenämie ( Hirsutismus, Virilismus, Akne, männliche Alopezie und / oder erhöhter Androgenspiegel), Koma, Spastizität, Ataxie, Enzephalopathie, Lethargie, reversibler Parkinsonismus, Parästhesien, verstärkte Krämpfe , Vaskulitis, Pleuraerguss, Hypersalivation, Pankreatitis, Leberfunktionsstörungen, Angioödeme, Ausschlag, Haarabnormalitäten (z.B. veränderte Haartextur, Veränderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum, verminderte Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen, Niereninsuffizienz, Amenorrhoe, Hypothermie, periphere Ödeme

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:
myelodysplastisches Syndrom, Knochenmarksdysfunktion (einschließlich Aplasie der roten Blutkörperchen, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose), toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS-Syndrom), systemischer Lupus erythematosus, Rhabdomyolyse, tubulointerstitielle Nephritis, reversibles Fanconi-Syndrom, chronische Enzephalopathie, Hirnatrophie, männliche Infertilität

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

  • Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG*-verwandte Erkrankung besteht.
    *Polymerase Gamma (mitochondriale Replikation der DNA)

Kontraindikationen

  • bestehende Lebererkrankungen (akute und chronische Hepatitis)
  • schwere Leberfunktionsstörungen in der Familienanamnese, besonders, wenn sie auf Arzneimittel zurückzuführen sind (besonders auf Valproat)
  • manifeste schwere Pankreasfunktionsstörung
  • hepatische Porphyrie
  • Patienten mit bekannten Harnstoffzyklusstörungen
  • Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen eines Kerngens verursacht sind, welches das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodiert, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom
  • bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Um Magen-Darm-Beschwerden zu Therapiebeginn zu vermindern, vorzugsweise magensaftresistente Tabletten verwenden. Bei Dosierungen von mehr als 40 mg/kg/Tag sind Blutbild und Leberfunktion regelmäßig zu kontrollieren.

Das Risiko einer Hepatotoxizität ist in Kombination mit anderen Antiepileptika und mit Salicylaten größer, insbesondere bei Kindern unter drei Jahren. Aus diesem Grunde wird bei Kindern unter 3 Jahren eine Monotherapie empfohlen und von der Kombination mit Salicylaten abgeraten. Wenn in dieser Altersklasse die Epilepsie mit zerebralen Anomalien, geistiger Entwicklungsverzögerung, genetischer Degeneration oder bekannten metabolischen Störungen und/oder Leberfunktionsstörungen einhergeht, ist vor allem in den ersten sechs Behandlungsmonaten das Risiko der Hepatotoxizität am größten. Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen wie Bewusstseinsstörungen und Anfallszunahme ist in diesem Zeitraum erforderlich.

Fälle von schwerer Pankreatitis die auch tödlich verlaufen können, wurden sehr selten berichtet. Das Risiko eines tödlichen Ausgangs ist bei Kleinkindern am höchsten und verringert sich mit zunehmendem Alter. Mögliche Risikofaktoren für die Entstehung einer schweren Pankreatitis sind schwere Anfallsformen bzw. schwere neurologische Störungen bei gleichzeitiger antikonvulsiver Kombinationstherapie (SmPC Convulex).

Vorsicht bei der Anwendung von Valproinsäure bei Lebererkrankungen, möglichen Gerinnungsstörungen, Verdacht auf Stoffwechselerkrankungen und bei Kindern unter 2 Jahren aufgrund des Risikos eines Reye-Syndroms.

Erste Anzeichen der Überdosierung: Tremor, Benommenheit.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Schwangerschaftspräventionsprogramm:
aktualisiert auf Basis der EMA-Empfehlung 2018

Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

  • dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.
  • dass die Gebärfähigkeit aller Patientinnen beurteilt wird.
  • dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
  • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.
  • dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.
  • dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie, bipolaren Störungen, oder Migräne erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist.
  • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um sicherzustellen, dass eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, möglich sind.
  • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.
  • dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.
  • dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

Mädchen

  • Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.
  • Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
  • Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles daran setzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen.

Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma- basierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen. Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

Weitere Informationen, u.a. zur Schwangerschaftsplanung, sind den Fachinformationen zu entnehmen.

Weitere allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

  • Routinemessungen von Leberfunktionsparametern sind vor Behandlungsbeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der ersten 6 Monate der Therapie, vor allem bei Patienten mit hohem Risiko und solchen mit Lebererkrankungen in der Anamnese, durchzuführen; diese Patienten sind engmaschig klinisch zu überwachen. Leberfunktionstests sollten Thromboplastinzeit, Transaminasen und/oder Bilirubin und/oder Fibrinogen-Abbaustoffe einschließen. Zu Beginn kann eine Erhöhung der Transaminasen auftreten; diese ist üblicherweise vorübergehend und spricht auf Dosisreduktion an. Patienten mit abnormen biochemischen Parametern sind zusätzlich klinisch zu beurteilen. Bei Verdacht auf schwere Leberfunktionsstörung oder Pankreasschädigung muss Valproat sofort abgesetzt werden.
  • Valproat führt sehr häufig zu Gewichtszunahme, die ausgeprägt und progredient sein kann.
  • Valproat kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematodes induzieren oder einen bestehenden Lupus erythematodes verstärken. Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes sollte Valproat nur nach gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
  • Bei Verdacht auf eine Störung des Harnstoffzyklus sollten wegen des Risikos einer Hyperammonämie unter Valproat vor Behandlungsbeginn Untersuchungen des Stoffwechsels durchgeführt werden. Bei Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie, sowie bei einer Zunahme der Anfallsfrequenz, sind die Serumspiegel von Ammonium und Valproinsäure zu bestimmen.
  • Abhängig von seiner Plasmakonzentration kann Valproat Schilddrüsenhormone aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und ihren Metabolismus erhöhen, was zur fälschlichen Diagnose einer Hypothyreose führen kann.
  • Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet.
  • Plötzliches Absetzen von Valproat kann zu gehäufter Anfallsaktivität führen.
  • Vor Beginn der Therapie und auch vor einer Operation sowie bei Hämatomen oder spontanen Blutungen sollten geeignete Bluttests (Blutbild, Thrombozytenzahl, Blutungszeit, Gerinnungstests) durchgeführt werden, um zu klären, ob ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen besteht. Patienten mit Knochenmarkschäden in der Anamnese sollten engmaschig überwacht werden.
  • Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Dosierung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen angepasst werden, da die alleinige Überwachung der Plasmakonzentrationen irreführend sein kann.
  • Patienten mit vorbestehendem Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT-) II-Mangel sollten vor einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse unter Valproat-Therapie gewarnt werden.
  • Wie bei anderen Antiepileptika kann bei einigen Patienten anstelle einer Verbesserung eine reversible Verschlechterung der Konvulsionsfrequenz und -schwere (einschließlich des Status epilepticus) oder des Auftretens neuer Arten von Krämpfen mit Valproat auftreten.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner Grund Handlungsempfehlung
Clozapin Eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist zu befürchten. Kombination vermeiden. Wenn unvermeidbar, engmaschige Blutbildkontrolle.
Carbapeneme (z.B. Meropenem) Gleichzeitig eingenommene Carbapenem-Antibiotika können den Serumspiegel von Valproinsäure deutlich vermindern und das Anfallrisiko verstärken. Außerdem können Carbapenem-Antibiotika die Krampfschwelle herabsetzen. Eine Kombination sollte vermieden werden. Erwägen Sie eine alternative Behandlung mit einem Antibiotikum oder Antikonvulsivum. Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der Valproinsäure-Spiegel überwacht werden.
Barbiturate (z.B. Phenobarbital, Primidon) Hemmung des oxidativen und konjugativen Metabolismus von Barbituraten. Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von Barbituraten ist möglich. Steigerung des Metabolismus von Valproinsäure durch CYP-Induktion. Erniedrigte Serumkonzentration und verringerte Wirkung von Valproinsäure ist möglich. Eine sorgfältige Überwachung der Wirkung, unerwünschter Arzneimittelwirkungen und der Serumkonzentration von Phenobarbital und Valproinsäure wird empfohlen.
Salicylate (z.B. Acetylsalicylsäure) Verstärkte Valproinsäure-Wirkung durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung und Hemmung der oxidativen Metabolisierung. Die Dauerbehandlung mit Acetylsalicylsäure in analgetischen Dosen soll während einer Therapie mit Valproinsäure vor allem bei Kindern möglichst vermieden werden.
Lamotrigin Hemmung der Glucuronidierung von Lamotrigin. Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung und Toxizität von Lamotrigin ist möglich. Eine sorgfältige Überwachung der Serumkonzentration von Lamotrigin wird empfohlen. Eine Dosisreduktion von Lamotrigin soll bei Bedarf in Erwägung gezogen werden.
Felbamat Hemmung des Metabolismus von Valproinsäure. Deutlich erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von Valproinsäure ist möglich. Die Felbamatkonzentration kann leicht ansteigen. Bei gleichzeitiger Gabe engmaschiges Monitoring der Valproinsäure-Konzentration und möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen, Dosisanpassung von Valproinsäure und Felbamat erwägen.
Lorazepam Hemmung der Glucuronidierung von Lorazepam.
Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von Lorazepam ist möglich.
Bei Gabe hoher Lorazepamdosen Kontrolle der zentralnervösen Verträglichkeit, ggf. Dosisreduktion von Lorazepam.
Rufinamid Die Plasmakonzentration von Rufinamid wird durch einen noch nicht bekannten Mechanismus erhöht. Der ausgeprägteste Anstieg wurde bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 30 kg) beobachtet. Bei gleichzeitiger Behandlung wird in Abhängigkeit vom Lebensalter bzw. vom Körpergewicht eine reduzierte Höchstdosis von Rufinamid empfohlen.
Topiramat Die gleichzeitige Anwendung wird mit starken Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (erhöhter Ammoniakspiegel, Enzephalopathie, Hypothermie). Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Topiramat und Valproinsäure ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der Nebenwirkungen von Valproinsäure (wie beispielsweise erhöhte Ammoniak-Konzentrationen) wird empfohlen, insbesondere, wenn andere Antiepileptika gleichzeitig verabreicht werden. Topiramat sollte bei Patienten, die bereits Valproinsäure erhalten, mit sukzessiven Dosiserhöhungen eingeschlichen werden.
Mefloquin Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem krampfauslösende Wirkung. Gleichzeitige Gabe vermeiden. Falls unvermeidbar, Monitoring der Valproinsäure-Wirksamkeit und -Plasmakonzentration.
Hydroxybuttersäure Valproinsäure erhöht die systemische Exposition von 4-Hydroxybutansäure (GHB) vermutlich durch Hemmung der GHB-Dehydrogenase. Ist die gemeinsame Verwendung notwendig, sollten das Ansprechen des Patienten und die Verträglichkeit überwacht und erforderlichenfalls Dosisanpassungen vorgenommen werden.
Ethosuximid Bei gleichzeitiger Einnahme von Valproinsäure kann der Serumspiegel von Ethosuximid erhöht sein und eine Toxizität auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ethosuximid wurde ein verminderter Serumspiegel von Valproinsäure berichtet. Die Ethosuximid-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure vorgenommen wird. Überwachen Sie die Serumkonzentration von Valproinsäure und das therapeutische Ansprechen.
Phenytoin Bei gleichzeitiger Anwendung kann die ungebundene Phenytoin-Fraktion im Serum erhöht sein. Es traten verminderte Valproinsäurespiegel auf. Das Risiko einer Hepatotoxizität kann erhöht sein, wenn Valproinsäure als Polytherapie mit Enzyminduktoren wie Phenytoin verabreicht wird. Monitoring des therapeutischen Ansprechens und der Plasmakonzentrationen (Phenytoin: bevorzugt der freien Konzentration). Die Wechselwirkung kann bei einem Monitoring der Phenytoin-Totalkonzentration verborgen bleiben. Bei einer gleichzeitigen Anwendung wird die Überwachung des hepatischen Transaminase-Spiegels empfohlen.
Amitriptylin, Nortriptylin Hemmung des Metabolismus der trizyklischen Antidepressiva.
Erhöhte Serumkonzentration und vermehrte Nebenwirkungen sind möglich.
Die Überwachung der Nebenwirkungen von Nortriptylin und Amitriptylin und deren Konzentration wird empfohlen. Die Amitriptylin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden.
Zidovudin Hemmung des Metabolismus von Zidovudin.
Erhöhte Serumkonzentration und vermehrte Toxizität sind möglich.
Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Zidovudin-Toxizität (hämatologische Anomalien, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit). Die Zidovudin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden.
Cisplatin Die Plasmakonzentration von Valproinsäure kann während einer Behandlung mit Cisplatin sinken. Das Risiko einer Neutropenie und Thrombozytopenie kann erhöht sein. Überwachen Sie die Plasmakonzentration von Valproinsäure, ggf. Dosisanpassung.
Clomipramin Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure wurde ein erhöhter Clomipraminspiegel beschrieben, der zu Schlafstörungen und epileptischen Anfällen führt. Es wird eine Überwachung der Clomipramin-Konzentration empfohlen und die Clomipramin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden.
Guanfacin In mehreren Einzelfällen wurden erhöhte Valproinsäurekonzentrationen unter Guanfacin beobachtet. Bei An- und Absetzen dieser Kombination intensiviertes Monitoring der Valproinsäure-Serumkonzentration und ggf. Dosisanpassung.
Rifampicin Steigerung des Metabolismus von Valproinsäure. Verringerte therapeutische Wirksamkeit ist möglich. Bei einer gleichzeitigen Anwendung sollte die Plasmakonzentration von Valproinsäure überwacht werden. Während einer gleichzeitigen Einnahme kann eine erhöhte Dosis an Valproinsäure erforderlich sein, um eine therapeutische Arzneimittel-Konzentration beizubehalten.
Isoniazid Die Konzentration von Valproinsäure kann deutlich ansteigen. In einem Fall wurden Schläfrigkeit, Erbrechen und eine Leberschädigung beobachtet. Eine Überwachung der Valproinsäure-Konzentration wird empfohlen, wenn mit einer Isoniazid-Behandlung begonnen wird. Anpassung der Valproinsäure-Dosis bei Bedarf.
Ritonavir Vermutlich Steigerung des Metabolismus von Valproinsäure. Verringerte therapeutische Wirksamkeit ist möglich. Überwachen Sie die Plasmakonzentration von Valproinsäure und passen Sie die Dosis entsprechend an.
Ethinylestradiol Vermutlich Steigerung der Glucuronidierung von Valproinsäure. Verringerte therapeutische Wirksamkeit ist möglich. Monitoring der Valproinsäurekonzentration, ggf. Dosisanpassung.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Änderungsverzeichnis

  • 28 Dezember 2020 12:46: Neue Monographie "Valproinsäure"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung