Unfraktioniertes Heparin

Wirkstoff
Unfraktioniertes Heparin
Handelsname
Heparin Gilvasan®
ATC-Code
B01AB01

Unfraktioniertes Heparin

Zulassung, Pharmakodynamik und -kinetik
Dosierungen
Nierenfunktionsstörungen
Ähnliche Wirkstoffe
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wechselwirkungen
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren:

  • Prophylaxe einer Thrombose bei Patienten mit erhöhtem Risiko
    • Intravenös
      • Off-label
  • Behandlung einer Venenthrombose
    • Intravenös
      • <1 Jahr: Off-label
      • ≥1 Jahr: On-label

Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://aspregister.basg.gv.at/ abgerufen werden.

Verfügbare Darreichungsformen und Stärken

Darreichungsformen

Durchstichflasche 1000 I.E./ml, 5000 I.E./ml
Ampullen 25.000 I.E./ml

Allgemein

Heparin liegt sowohl in der Durchstichflasche als auch den Ampullen als Heparin-Natrium vor. Der Wirkstoffgehalt bezieht sich auf Heparin-Natrium.

Pharmakodynamik

Heparin ist ein hochgereinigtes Na-Mucoidinpolysulfat mit einer an mehreren Stellen des Gerinnungssystems angreifenden, gerinnungshemmenden Wirkung. Für die antikoagulatorische Wirkung ist ein Pentasaccharid verantwortlich, das an hochaffine Bindungsstellen am Antithrombin (AT) bindet. Unfraktioniertes Heparin bildet mit AT und Thrombin (F IIa) ternäre Komplexe, wodurch die normalerweise mit relativ geringer Geschwindigkeit ablaufende Inaktivierung von Thrombin durch AT um das etwa 1000fache beschleunigt wird. Der Heparin-AT-Komplex fördert auch die Inaktivierung von F Xa, IXa, XIa und XIIa. Das Verhältnis der Anti-F Xa-Aktivität zur Anti-F IIa-Aktivität von unfraktioniertem Heparin beträgt 1:1.
In höherer Konzentration bindet Heparin an Heparin-Cofactor II und inaktiviert damit Thrombin durch einen zweiten Mechanismus.
Hochmolekulare Anteile von Heparin können die Funktion von Blutplättchen hemmen.
Darüber hinaus stimuliert Heparin Endothelzellen, bindet unspezifisch an verschiedene Plasma- und Plättchenproteine (z.B. von Willebrand Faktor), hemmt die Proliferation glatter Muskelzellen, aktiviert Osteoklasten und setzt aus der Gefäßwand die Lipoproteinase frei, wodurch die Entfernung der vorwiegend in Chylomikronen enthaltenen exogenen Triglyceride aus dem Plasma beschleunigt wird.

Unfraktioniertes Heparin stellt aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit und der Möglichkeit zur Antagonisierung (Protamin) das Mittel der Wahl für die akute Antikoagulation bei kritisch kranken Patienten, insbesondere mit erhöhtem Blutungsrisiko dar.

Pharmakokinetik

Das Alter hat einen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration und die Wirkung von unfraktioniertem Heparin. Bei Säuglingen und jüngeren Kindern wurden bei Verabreichung der gleichen IE/kg-Dosis niedrigere Heparinspiegel und ein geringerer Anti-Xa-Effekt beobachtet, als bei älteren Kindern (Newall et al. 2010).

Bei 64 Kindern (6 Monate - 15,5 Jahre), die eine Einzeldosis unfraktioniertes Heparin erhielten, wurde eine mittlere Clearance, ein mittleres Verteilungsvolumen und eine mittlere Halbwertszeit von 0,6 ml/kg/min, 37,3 ml/kg bzw. 45,6 min festgestellt (Newall et al. 2009). Bei 25 Frühgeborenen wurden im Vergleich dazu eine höhere Clearance, ein gesteigertes Verteilungsvolumen und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet (McDonald et al., 1981):

Gestationsalter (Wochen) 25-28 29-32 33-36
t1/2 (Minuten) 41,6 35,5 35,5
Vd (ml/kg) 81,0 73,3 57,8
Clearance (ml/min/kg) 1,49 1,43 1,37

Dosierungen

Behandlung einer Venenthrombose
  • Intravenös
    • 0 Monate bis 12 Monate
      • Initialdosis: 50 - 75 IE/kg/Dosis, einmalig als Infusion über 10 Minuten oder als Bolus, max: 5.000 IE/Dosis.
      • Erhaltungsdosis: 28 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion.
      • Monitoring primär nach Anti-Xa (Ziel 0,35-0,70 E/ml) oder nach aPTT (Zielbereich der einem Anti-Xa von 0,35-0,70 E/ml entspricht).

    • 1 Jahr bis 18 Jahre
      • Initialdosis: 50 - 75 IE/kg/Dosis, einmalig als Infusion über 10 Minuten oder als Bolus, max: 5.000 IE/Dosis.
      • Erhaltungsdosis: 18 - 20 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion.
      • Monitoring primär nach Anti-Xa (Ziel 0,35-0,70 E/ml) oder nach aPTT (Zielbereich der einem Anti-Xa von 0,35-0,70 E/ml entspricht).

Heparinplombe
  • Art der Anwendung nicht spezifizierbar
    • 0 Jahre bis 18 Jahre
      • Für Kinder mit dieser therapeutischen Indikation liegen sehr wenige Daten vor. Bitte das lokale Protokoll zu Rate ziehen.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Bei Dialyse

Heparin kann während der Dialyse als Antikoagulans verwendet werden.

ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

Vitamin-K-Antagonisten

Phenprocoumon

Marcoumar®
B01AA04
Heparingruppe

Enoxaparin

Lovenox®, Inhixa®, diverse Generika
B01AB05
Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin

Acetylsalicylsäure

Thrombo ASS®, Aspirin Protect®, Herzschutz ASS®, Thrombostad®, ASS Hexal®; Syn: ASS
B01AC06

Epoprostenol

Flolan®, Dynovas®
B01AC09
Direkte Thrombininhibitoren

Dabigatran

Pradaxa®
B01AE07
Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren

Rivaroxaban

Xarelto®
B01AF01

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Blutungen, Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) (durch Heparin ausgelöste Thrombozytopenie und Thrombose)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Zu Beginn der Behandlung kann eine leichte, vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) mit Thrombozytenwerten zwischen 80.000/μl und 150.000/μl auftreten. Komplikationen treten im Allgemeinen nicht auf, die Behandlung kann daher fortgeführt werden.
Schwerwiegend ist das Auftreten einer immunologisch bedingten Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT Typ II). Diese Form der Thrombozytopenie ist anzunehmen, wenn die Thrombozyten auf Werte <80.000/μl absinken, oder wenn es zu einem schnellen Abfall auf <50% des Ausgangswertes kommt. Bei nicht Sensibilisierten beginnt der Thrombozytenabfall in der Regel 6 – 14 Tage nach Behandlungsbeginn, bei Sensibilisierten unter Umständen innerhalb von Stunden. Die Inzidenz der HIT wird bei Erwachsenen mit 1 – 5% angegeben, abhängig von der Art des verwendeten Heparins und der untersuchten Population. Zwischen 30 und 80% der Patienten mit HIT entwickelt eine arterielle oder venöse Thrombose, das Mortalitätsrisiko ist hoch. Es kann zur Bildung von Thromben aus Fibrin und Plättchen („White Clot- Syndrom“) mit resultierenden Organinfarkten, Hautnekrosen, Extremitäten-Gangrän, cerebralen Insulten, venösen Thromboembolien, seltener auch zu Blutungen (Petechien, Melaena, postoperativen Blutungen) kommen. In schweren Fällen kann es zu einer Verbrauchskoagulopathie kommen. Anstieg der Transaminasen, Schmerzen sowie Gewebsreaktionen (Schwellungen, Entzündungen, Rötungen, Juckreiz und kleinere Hämatome) an der Injektionsstelle

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

  • Heparinallergie einschließlich anamnestisch gesicherter oder vermuteter immunologisch bedingter heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT)
  • hämorrhagische Diathesen (z.B. Hämophilie, Thrombozytopenie)
  • Blutungen im Gastrointestinaltrakt, in der Lunge, der Niere oder akuten intrakraniellen Blutungen
  • schwere Erkrankungen von Leber, Pankreas oder Niere
  • Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefäßsystems besteht:
    • floride ulzeröse Erkrankungen des Verdauungstraktes
    • viscerale Karzinome
    • operative Eingriffe am ZNS sowie am Auge
    • Enzephalomalazie
    • unkontrollierte schwere Hypertonie
    • bakterielle Endokarditis
  • aktive Tuberkulose
  • drohender Abortus

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei signifikantem Blutungsrisiko nicht verabreichen oder Dosis senken. Thrombozyten überwachen.
Cave: bei Überdosierung Protamin verabreichen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

  • Vorsicht bei Punktionen oder Eingriffen Spinalpunktionen, Spinalanästhesien und bei zerebralen Thrombosen.
  • Vorsicht bei Diabetes mellitus und eingeschränkter Nierenfunktion.
  • Thrombozytenkontrollen müssen vor Behandlungsbeginn, am 1. Tag nach Beginn der Heparintherapie und während der Therapie, insbesondere zwischen dem 6. und 14. Tag nach Beginn der Heparintherapie, in kurzen Abständen erfolgen. Bei starkem Absinken der Thrombozytenwerte ist die Behandlung sofort abzubrechen und abzuklären, ob eine immunologisch bedingte, heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT Typ II) vorliegt. Bei Verdacht auf eine heparininduzierte Thrombozytopenie, Typ II, ist Heparin sofort abzusetzen.
  • Ein erhöhter Blutdruck ist laufend zu kontrollieren.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

  • Klinisch bedeutsame Wirkungsverstärkung und erhöhte Blutungsgefahr sind möglich durch eine Kombination mit: Direkten oralen Antikoagulantien (wie Apixaban, Edoxaban, Dabigatran oder Rivaroxaban), NSAIDs (wie Acemetacin, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Diclofenac, Etofenamat, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Ketorolac, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Coxiben (wie Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib), Thrombozytenaggregationshemmern (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure, Dipyridamol), Iloprost, Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Defibrotid, Duloxetin, Fluoxetin, Escitalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Referenzen

  1. Massicotte P, et al, An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous line-related thrombotic complications in children: the PROTEKT trial, Thromb Res, 2003, 109(2-3), 101-8
  2. Gal P, et al, Neonatal thrombosis: treatment with heparin and thrombolytics, DICP, 1991, 25(7-8):, 853-6
  3. Monagle P, et al , Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, Chest, 2012, 141(2 Suppl):, e737S-801S
  4. Newall F, et al, Unfractionated heparin therapy in infants and children, Pediatrics, 2009, 123(3), e510-8
  5. Newall F, et al, Age is a determinant factor for measures of concentration and effect in children requiring unfractionated heparin, Thromb Haemost, 2010, May;103(5), 1085-90
  6. Uslu S, et al, The effect of low-dose heparin on maintaining peripherally inserted percutaneous central venous catheters in neonates, J Perinatol, 2010, Dec;30(12), 794-9
  7. Shah PS, et al, Continuous heparin infusion to prevent thrombosis and catheter occlusion in neonates with peripherally placed percutaneous central venous catheters, Cochrane Database Syst Rev, 2008, (2), CD002772
  8. Kamala F, et al, Randomized controlled trial of heparin for prevention of blockage of peripherally inserted central catheters in neonates, Acta Paediatr, 2002, 91(12), 1350-6
  9. Mok E, et al, A randomized controlled trial for maintaining peripheral intravenous lock in children, Int J Nurs Pract, 2007, Feb;13(1), 33-45
  10. Gilvasan, SmPC Heparin Gilvasan 1000 I.E./ml Dstfl. (1-12600), 11/2017
  11. Newall, F, et al. , Unfractionated heparin has an age-dependent pharmacokinetic profile in children, J Thromb Haemost, 2009, 7(s2), 774
  12. McDonald, MM, et al., Heparin clearance in the newborn, Pediatr Res, 1981, 15, 1015-1018

Änderungsverzeichnis

  • 13 Juli 2020 14:52: Neue Monographie "Unfraktioniertes Heparin"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung