Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Geringe Enzyminduktion. Die Messung der Plasmakonzentration ist in bestimmten Fällen zur Therapieoptimierung möglich, wird aber nicht routinemäßig durchgeführt. Es gibt keinen validierten therapeutischen Bereich der Plasmakonzentration des Metaboliten 10-Hydroxycarbazepin. Am häufigsten wird der Bereich 12-30 mg/L (Rademaker) verwendet, aber es werden auch 7-35 mg/L (NVZA) oder noch größere Bereiche genannt. NVZA beurteilt Konzentrationen >50 mg/l als toxisch.

Rey (2004) ermittelte die folgenden durchschnittlichen kinetischen Parameter des aktiven 10-Monohydroxymetaboliten MHD bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren:

	2-5 Jahre (n=13)	6-12 Jahre (n=17)
t1/2	4,8-6,7 h	7,2-9,3 h
Tmax	3-4 h	3-4 h

Die Clearance von MHD nimmt mit der Zunahme des Körpergewichts ab, von 1,45 ml/min/kg (15 kg) auf 1 ml/min/kg (35 kg) und 0,85 ml/min/kg (50 kg) bei Kindern ab 3 Jahren (Sugiyama 2015). Bei Kindern im Alter von 2-42 Monaten wurde eine durchschnittliche Clearance von 1,18 ml/min/kg ermittelt (Northam 2005).
Northam 2005 ermittelte ein Verteilungsvolumen von durchschnittlich 1,45 L/kg.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren:

• Epilepsie, fokale Anfälle
  • Oral
    • <6 Jahre: Off-label
    • ≥6 Jahre: On-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Epilepsie

Oral 1 Monat bis 6 Jahre [5] Initialdosis: 10 - 20 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 300 mg/Dosis. Erhaltungsdosis: Falls erforderlich, die Dosis etwa jede Woche um maximal 10 mg/kg/Tag erhöhen, auf 20 - 60 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. Bei Kindern unter 3 Monaten und Kindern ohne enzyminduzierende Komedikation niedrigere Initialdosis in Erwägung ziehen, um eine Toxizität zu vermeiden.    6 Jahre bis 18 Jahre [3] [4] [6] [7] [8] [9] [10] Initialdosis: 8 - 10 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 300 mg/Dosis. Erhaltungsdosis: Falls erforderlich, die Dosis etwa jede Woche um maximal 10 mg/kg/Tag erhöhen auf 10 - 46 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 46mg/kg/Tag, jedoch nicht mehr als 2,4 g/Tag. In Ausnahmefällen können höhere Dosierungen basierend auf Serum- oder Plasmakonzentrationen nötig sein.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Keine Dosisanpassung erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Keine Dosisanpassung erforderlich.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

50% der täglichen Initialdosis, dann Dosis langsam je nach klinischer Wirksamkeit steigern.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeingültige Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Halbwertszeit und AUC des pharmakologisch aktiven Monohydroxycarbazepin-Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Dies steigert das Risiko für Nebenwirkungen. 
Nebenwirkungen beinhalten Müdigkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Doppelbilder, Übelkeit und Erbrechen. Eine Hyponatriämie kann als Folge einer ADH-ähnlichen Wirkung auftreten und betrifft 10-25% der Patienten. Die Hyponatriämie verläuft normalerweise ohne Symptome, kann aber in seltenen Fällen von Erbrechen, Kopfschmerzen, Verwirrung, neurologischen Störungen und Lethargie begleitet sein.

Bei Dialyse

Es ist nicht bekannt ob Oxcarbazepin über Hämodialyse oder Peritonealdialyse entfernt wird.
 
Für intermittierende Hämodialyse / kontinuierliche venovenöse Hämodialyse / Hämo(dia)filtration / Peritonealdialyse:
Halbieren Sie die Anfangsdosis und erhöhen Sie die Dosis dann schrittweise auf Grundlage der Plasmakonzentration bis zur beabsichtigten klinischen Wirkung.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Im Allgemeinen ist das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. 

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):
Schläfrigkeit, Kopfschmerz, Schwindel, Doppeltsehen, Erbrechen, Übelkeit, Müdigkeit, Gewichtszunahme, Hyponatriämie, Unruhe (z.B. Nervosität), Affektlabilität, Verwirrungszustände, Depression, Apathie, Ataxie, Tremor, Nystagmus, Konzentrationsschwäche, Gedächtnisstörungen (Amnesie), Verschwommensehen, Sehstörungen, Schwindel, Diarrhoe, Bauchschmerz, Verstopfung, Ausschlag, Alopezie, Akne, Schwächegefühl, Leukopenie, Urtikaria, Anstieg der Leberenzyme, Anstieg der alkalischen Phosphatase

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:
Knochenmarksdepression, aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, anaphylaktische Reaktionen, SIADH, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akutes, generalisiertes, pustulöses Exanthem (AGEP), systemischer Lupus erythematodes, Frakturen durch Osteoporose

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Oxcarbazepin darf nicht bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit Myoklonien oder Absencen angewendet werden, da dies bei dieser Art von Anfällen kontraproduktiv sein könnte.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen Eslicarbazepin  

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

• Die Schilddrüsenfunktion sollte bei Kindern während der Anwendung kontrolliert werden.
• Schwere Hautreaktionen, darunter die toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), das Erythema multiforme und das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden auch bei Kindern beobachtet. Wenn schwere Hautreaktionen auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Patienten asiatischer Herkunft, die nicht japanischer oder koreanischer Herkunft sind und mit HLA-B*1502, scheinen ein hohes Risiko für das Stevens-Johnson-Syndrom zu haben. In dieser Gruppe wird eine Genotypisierung vor (oder unmittelbar nach) Beginn der Medikation empfohlen.
• Eine Verschlimmerung der Anfälle kann während der Einnahme von Oxcarbazepin auftreten, insbesondere bei Kindern.
• Oxcarbazepin kann zur Aggravation des Dravet Syndroms führen (Wallace et al. (2016) and Guerrini et al (1998 and 1999)).

 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass auch bei Behandlung mit Oxcarbazepin Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. schwere Hautreaktionen) mit einer Kreuzreaktionsrate von 25 – 30 % auftreten können. Grundsätzlich sollte Oxcarbazepin bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sofort abgesetzt werden. Die Behandlung mit Oxcarbazepin soll bei Patienten, bei welchen die Behandlung aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt wurde, nicht wieder begonnen werden.
• Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit europäischer Abstammung mit einem erhöhten Risiko von Carbamazepin-induzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut assoziiert ist, z.B. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) oder weniger schwer akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arzneimittelexanthem. Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den verschiedenen ethnischen Gruppen (vgl. Fachinformationen). Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % bei der europäischen Bevölkerung. Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Carbamazepin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten europäischer Abstammung steigern, wohingegen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.
• Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen, die mit einer niedrigen Serum-Natrium-Konzentration einhergehen (z.B. Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Natrium-Konzentration senkenden Arzneimitteln (z.B. Diuretika, Desmopressin) oder mit nicht steroidalen Antirheumatika (z.B. Indometacin) behandelt werden, sollte die Serum-Natrium-Konzentration vor der Behandlung bestimmt werden. Danach sollte die Serum-Natrium-Konzentration zunächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Grundsätzlich sollte eine Bestimmung der Serum-Natrium-Konzentration in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Oxcarbazepin klinische Zeichen einer Hyponatriämie auftreten. Bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten einer Flüssigkeitsretention festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte die Serum-Natrium-Konzentration bestimmt werden. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist eine Flüssigkeitsrestriktion eine wichtige Behandlungsmaßnahme. Da Oxcarbazepin in sehr seltenen Fällen zu Störungen der Reizleitung am Herzen führen kann, sollten Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen (z.B. AV-Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.
• Es wurde über sehr seltene Fälle von Hepatitis berichtet, die in den meisten Fällen einen günstigen Verlauf hatten. Wenn ein Verdacht auf eine Leberschädigung besteht, sollten Leberfunktionstests durchgeführt und das Absetzen von Oxcarbazepin in Betracht gezogen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.
• Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/ min) ist während der Behandlung mit Oxcarbazepin Vorsicht geboten, insbesondere bei Festlegung der Anfangsdosis und bei Dosiserhöhungen. Eine Überwachung der MHD-Plasmaspiegel kann erwogen werden.
• In sehr seltenen Fällen wurde in Spontanmeldungen nach der Markteinführung über Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie bei mit Oxcarbazepin behandelten Patienten berichtet. Das Absetzen von Oxcarbazepin Filmtabletten sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen einer deutlichen Knochenmarkdepression auftreten
• Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Oxcarbazepin und hormonalen Kontrazeptiva diese Art der Empfängnisverhütung unwirksam werden kann. Bei Behandlung mit Oxcarbazepin werden daher zusätzliche, nicht hormonale Verhütungsmethoden empfohlen.
• Vorsicht ist geboten, wenn während der Behandlung mit Oxcarbazepin Alkohol eingenommen wird, da sich die sedativen Wirkungen möglicherweise verstärken können.
• Wie alle Antiepileptika sollte auch Oxcarbazepin nur langsam abgesetzt werden, um das Risiko eines Wiederauftretens oder einer Zunahme von Anfällen zu minimieren.
• Obwohl die Zusammenhänge zwischen Dosierung und Plasmaspiegel von Oxcarbazepin und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit oder Verträglichkeit wenig gesichert sind, kann die Überwachung der Plasmaspiegel in folgenden Fällen sinnvoll sein, um Non-Compliance auszuschließen oder in Fällen, in denen eine Änderung der MHD-Clearance zu erwarten ist, einschließlich:
  • Veränderungen der Nierenfunktion
  • Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Leberenzyme induzieren

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Glecaprevir/Pibrentasvir, Imatinib, Larotrectinib, Rilpivirin, Ledipasvir, Sofosbuvir (Substrate von CYP3A4)	Steigerung des Metabolismus der CYP3A4 Substrate durch CYP- Induktion durch Oxcarbazepin. Erniedrigte Serumkonzentration und stark verringerte Wirkung der Substrate ist möglich.	Kombination vermeiden.
Dolutegravir (Substrat von CYP3A4 und UGT1A1)	Steigerung des Metabolismus von Dolutegravir durch CYP- Induktion durch Oxcarbazepin. Erniedrigte Serumkonzentration und stark verringerte Wirkung ist möglich.	Kombination vermeiden. Wenn unvermeidbar, sollte pädiatrischen Patienten die gewichtsabhängige einmal täglich einzunehmende Dosis zweimal täglich verabreicht werden.
Aripiprazol, Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus, Temsirolimus, Quetiapin (Substrate von CYP3A4)	Steigerung des Metabolismus der CYP3A4 Substrate durch CYP- Induktion. Erniedrigte Serumkonzentration und stark verringerte Wirkung der Substrate ist möglich.	Monitoring der Spiegel der CYP3A4-Substrate und ggf. Dosisanpassung.
Guanfacin (Substrat von CYP3A4)	Steigerung des Metabolismus von Guanfacin durch CYP- Induktion. Erniedrigte Serumkonzentration und stark verringerte Wirkung von Guanfacin ist möglich.	Eine Erhöhung der Dosis von Guanfacin kann in Erwägung gezogen werden. Bei Beendigung der Behandlung mit Oxcarbazepin allmähliche Dosisreduktion von Guanfacin.
Tenofoviralafenamid (Substrate von p-GP)	pGP- Induktion durch Oxcarbazepin. Erniedrigte Serumkonzentration und verringerte Wirkung von Tenofovir ist möglich.	Kombination vermeiden.
Clozapin	Eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist zu befürchten.	Kombination vermeiden. Wenn unvermeidbar, besonders engmaschige Blutbildkontrolle.
Östrogene, Gestagene	Oxcarbazepin kann die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen, die in hormonellen Kontrazeptiva, in der Hormonersatztherapie und in der Krebstherapie verwendet werden, senken. Die Steroidtherapie kann versagen.	Kombination vermeiden. Bei länger dauernder gleichzeitiger Behandlung mit Oxcarbazepin sollen zur Empfängnisverhütung bevorzugt zuverlässige nicht-hormonale Methoden eingesetzt werden. Außerdem kommen Präparate mit höherem Hormongehalt (50 microg. Ethinylestradiol) sowie Gestagen-haltige Intrauterinpessare in Frage. Bei kurzfristiger Anwendung von Oxcarbazepin soll zusätzlich eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode eingesetzt werden; diese müssen während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Oxcarbazepin und bis zu 28 Tage nach Absetzen verwendet werden. Die Interaktion betrifft ebenso hormonelle Notfallkontrazeptiva.
Natriuretische Diuretika	Additives Risiko einer chronischen Hyponatriämie.	Vor einer gleichzeitigen Behandlung Bestimmung der Serum-Natrium-Konzentration. Danach soll die Serum-Natrium-Konzentration etwa alle 2-4 Wochen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden, d.h. wenn während der Behandlung klinische Zeichen einer Hyponatriämie auftreten.
Phenytoin, Fosphenytoin	Hemmung des Metabolismus von (Fos)phenytoin durch CYP2C19-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von (Fos)phenytoin ist möglich. Zudem Steigerung des Metabolismus des aktiven Metaboliten von Oxcarbazepin durch CYP3A4-Induktion.	Intensiviertes Monitoring (Spiegel beider Arzneistoffe; Phenytointoxizität) in den ersten Wochen nach An- und Absetzen der Kombination; ggf. Phenytoin-Dosis reduzieren.
Perampanel	Die Perampanel-Plasmakonzentration kann bei gleichzeitiger Anwendung vermindert sein. Das therapeutische Ansprechen kann beeinträchtigt sein (wahrscheinlich durch CYP3A4-Induktion). Die Oxcarbazepin-Plasmakonzentration kann bei gleichzeitiger Anwendung erhöht sein.	Monitoring des therapeutischen Ansprechens und der Verträglichkeit von Perampanel, ggf. Dosisanpassung von Perampanel. Monitoring der Oxcarbazepin-Plasmaspiegel, Nebenwirkungen sowie des therapeutischen Ansprechens, ggf. Dosisanpassung.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Epilan-D®, Epanutin®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petinimid®, Ethosuximid neuraxpharm	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretol®, Neurotop®	N03AF01
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure (Natriumvalproat) Convulex®, Depakine®	N03AG01
	Vigabatrin Sabril®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin® , Gabadal® , div. Generika	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, diverse Generika	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Pregamid®, Lyribastad®, Pregatab®, div. Generika	N03AX16
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®, Topilex®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®	N03AX15

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
2. NVN Werkgroep Richtlijnen Epilepsie [NVN Arbeitsgruppe Leitlinien für Epilepsie], Epilepsie. Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling [Epilepsie. Leitlinien für Diagnose und Behandlung], überarbeitete, zweite Version, Jänner 2006
3. Novartis, SmPC Trileptal 150mg/300mg/600mg Filmtabletten (47357.00.00), 11/2018
4. Norvatis, SmPC Trileptal 60mg/ml Suspension zum Einnehmen (51794.00.00), 04/2018
5. Pina-Garza, J. E. et al, Oxcarbazepine adjunctive therapy in infants and young children with partial seizures, Neurology, 2005, 65(9), 1370-5
6. Guerreiro, M. M. et al., A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy., Epilepsy Res, 1997, 27(3), 205-13
7. Glauser, T. A. et al. , Adjunctive therapy with oxcarbazepine in children with partial seizures. The Oxcarbazepine Pediatric Study Group., Neurology, 2000, 54(12), 2237-44
8. Donati, F. et al., The cognitive effects of oxcarbazepine versus carbamazepine or valproate in newly diagnosed children with partial seizures., Seizure, 2007, 16(8), 670-9
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11. Nederlandse Vereniging voor ZiekenhuisApothekers [Niederländische Gesellschaft der Krankenhaus-Apotheker], TDM monografie oxcarbazepine [TDM Monographie Oxcarbazepin], 2014
12. Nederlandse Vereniging voor Neurologie [Niederländische Gesellschaft für Neurologie], Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & anti-epileptica [Epilepsiesyndrome (bei Kindern) und Antiepileptika], 09 Juli 2015
13. Diagnosia, https://premium.diagnosia.com/check/interactions/search, aufgerufen am 21.09.2020
14. ABDA, ABDA-Interaktionsdatenbank, aufgerufen am 21.09.2020
15. wechselwirkungscheck.de, http://www.wechselwirkungscheck.de/index.php, aufgerufen am 21.09.2020
16. Novartis, SmPC Trileptal 60 mg/ml Susp. z. Einn. (1-24351), 11/2019
17. Guerrini R. et al, Antileptic Drug-induced Worsening of Seizures in Children, Epilepsia, 1998, 39(suppl.3), SZ-SIO
18. Wallace A. et al, Pharmacotherapy for Dravet syndrome, Pediatr. Drugs, 2016, Jun;18(3), 197-208

Änderungsverzeichnis

• 21 Juni 2021 07:39: Anpassung des Dosisbereichs für Kinder von 1 Monat bis 6 Jahren aufgrund der veränderten Pharmakokinetik: jüngere Kinder (bis 4 Jahre) benötigen im Allgemeinen höhere Dosen aufgrund einer erhöhten Clearance, insbesondere bei enzyminduzierender Komedikation. Bei jüngeren Kindern und OHNE enzyminduzierende Belgleitmedikation ist eine Dosis am unteren Ende des Bereichs erforderlich.
• 03 Februar 2021 12:47: Neue Monographie "Oxcarbazepin"