Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden medianen pharmakokinetischen Daten (range) wurden bei Neugeborenen nach intravenöser Verabreichung gemessen (Lima-Rogel et al. 2018, Merhar et al. 2011, Sharpe et al. 2012):

t1/2 (h)	Cl (ml/min/kg)	Vd (l/kg)
8,9 - 16,5 (3,2 - 32,7)	0,65 - 1,33 (0,2 - 2,89)	0,65 - 0,98 (0,37 - 1,26)

Die folgenden pharmakokinetischen Daten wurden bei Kindern nach oraler Verabreichung gemessen:

	Cmax	Tmax	t1/2	Cl	Vd	Ref.
2 Monate bis 4 Jahre	20 mg/kg/Tag: 31,3 ± 6,7 microg./ml	1,4 h	5,3 h	1,5 ml/min/kg	0,6 ± 0,1 l/kg	(Glauser et al. 2007)
4 bis 12 Jahre	20 mg/kg/Tag: 24,8 – 25,8 microg./ml	0,5 – 2,3 h	5 – 7 h	1,1 – 1,4 ml/min/kg	0,7 ± 0,2 l/kg	(Chhun et al. 2009, Fountain et al. 2007, Pellock et al. 2001)
≥12 Jahre	2000 mg/Tag: 43 microg./ml	1,3 h	-	-	0,5 – 0,7 l/kg	(UCB Pharma SA 2018b)
≥18 Jahre	2000 mg/Tag: 43 microg./ml	1,3 h	7 ± 1 h	0,96 ml/min/kg	0,5 – 0,7 l/kg	(UCB Pharma SA 2018b)

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren:

• Epilepsie
  • Oral
    • Fokale Anfälle
      • <1 Monat: Off-label
      • ≥1 Monat: On-label
        • <6 Monate: Initialdosis <14 mg/kg/Tag: Off-label
          Maximaldosis >42 mg/kg/Tag: Off-label
        • ≥6 Monate-18 Jahre <50 kg: Initialdosis <20 mg/kg/Tag: Off-label
        • 12-18 Jahre ≥50 kg:
          • Monotherapie: Initialdosis >500 mg/Tag: Off-label
          • Zusatztherapie: Initialdosis >1000 mg/Tag: Off-label
    • Primär generalisierte, tonisch-klonische Anfälle; juvenile myoklonische Epilepsie
      • <12 Jahre: Off-label
      • ≥12 Jahre: On-label
        • <50 kg: Initialdosis <20 mg/kg/Tag: Off-label
        • ≥50 kg:
          • Monotherapie: Initialdosis >500 mg/Tag: Off-label
          • Zusatztherapie: Initialdosis >1000 mg/Tag: Off-label
  • Intravenös
    • Fokale Anfälle
      • <4 Jahren: Off-label
      • ≥4 Jahren: On-label
        • <50 kg: Initialdosis <20 mg/kg/Tag: Off-label
        • ≥50 kg:
          • Monotherapie: Initialdosis >500 mg/Tag: Off-label
          • Zusatztherapie: Initialdosis >1000 mg/Tag: Off-label
    • Primär generalisierte, tonisch-klonische Anfälle; juvenile myoklonische Epilepsie
      • <12 Jahre: Off-label
      • ≥12 Jahre: On-label
        • <50 kg: Initialdosis <20 mg/kg/Tag: Off-label
        • ≥50 kg:
          • Monotherapie: Initialdosis >500 mg/Tag: Off-label
          • Zusatztherapie: Initialdosis >1000 mg/Tag: Off-label
• Neonatale epileptische Anfälle
  • Oral, Intravenös
    • Off-label
• Persistierender Status epilepticus
  • Intravenös
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Epilepsie

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [5] [9] [16] [19] [27] [32] [33] Initialdosis: 10 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Erhöhen auf 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60mg/kg/Tag, jedoch nicht mehr als 3.000 mg/Tag. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [2] [5] [8] [10] Initialdosis: 10 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Erhöhen auf 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60mg/kg/Tag, jedoch nicht mehr als 3.000 mg/Tag.

Neonatale epileptische Anfälle

Oral Frühgeborene Gestationsalter < 36 Wochen [11] [13] [24] Initialdosis: Mit und ohne Hypothermie: 20 mg/kg/Dosis, bei Bedarf maximal zweimal wiederholen, mit mindestens 10 Minuten Abstand dazwischen. Erhaltungsdosis: 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. Bei Anfallsfreiheit: keine Fortsetzung der anti-epileptischen Therapie nach der akuten Phase (Asphyxie), es sei denn, im MRT sind strukturelle Auffälligkeiten zu erkennen, es bestehen genetische Ursachen oder im EEG liegt eine erhöhte zerebrale Erregungsbereitschaft vor. Neugeborene Gestationsalter ≥ 36 Wochen [11] [13] [14] [24] Initialdosis: Mit und ohne Hypothermie: 20 mg/kg/Dosis, bei Bedarf maximal zweimal wiederholen, mit mindestens 10 Minuten Abstand dazwischen. Erhaltungsdosis: Die Initialdosis in Schritten von 10 mg/kg alle 3 Tage erhöhen auf 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. Bei Anfallsfreiheit: keine Fortsetzung der anti-epileptischen Therapie nach der akuten Phase (Asphyxie), es sei denn, im MRT sind strukturelle Auffälligkeiten zu erkennen, es bestehen genetische Ursachen oder im EEG liegt eine erhöhte zerebrale Erregungsbereitschaft vor. Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 36 Wochen [3] [11] [14] [20] [29] [34] [35] [38] Initialdosis: Mit und ohne Hypothermie: 20 mg/kg/Dosis, bei Bedarf maximal zweimal wiederholen, mit mindestens 10 Minuten Abstand dazwischen. Erhaltungsdosis: 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. In der Literatur werden auch höhere Erhaltungsdosen mit bis zu 100 mg/kg/Tag angegeben (Abend et al. 2011, Shin et al. 2017, Venkatesan et al. 2017). Bei Anfallsfreiheit: keine Fortsetzung der anti-epileptischen Therapie nach der akuten Phase (Asphyxie), es sei denn, im MRT sind strukturelle Auffälligkeiten zu erkennen, es bestehen genetische Ursachen oder im EEG liegt eine erhöhte zerebrale Erregungsbereitschaft vor. Neugeborene Gestationsalter ≥ 36 Wochen [3] [11] [14] [20] [29] [34] [35] [38] Initialdosis: Mit und ohne Hypothermie: 20 mg/kg/Dosis, bei Bedarf maximal zweimal wiederholen, mit mindestens 10 Minuten Abstand dazwischen. Erhaltungsdosis: 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. In der Literatur werden auch höhere Erhaltungsdosen mit bis zu 100 mg/kg/Tag angegeben (Abend et al. 2011, Shin et al. 2017, Venkatesan et al. 2017). Bei Anfallsfreiheit: keine Fortsetzung der anti-epileptischen Therapie nach der akuten Phase (Asphyxie), es sei denn, im MRT sind strukturelle Auffälligkeiten zu erkennen, es bestehen genetische Ursachen oder im EEG liegt eine erhöhte zerebrale Erregungsbereitschaft vor.

Persistierender Status epilepticus
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [4] [22] [30] [36] 40 mg/kg/Dosis über 8 Minuten verabreichen.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

66 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

33 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Es kann keine allgemeingültige Empfehlung gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Bei reduzierter Nierenfunktion nimmt die renale Clearance von Levetiracetam ab und die Halbwertzeit verlängert sich, weshalb das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen steigt.
Dosisabhängige Nebenwirkungen sind unter anderem Somnolenz, Asthenie, Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Amnesie, Ataxie, anormales Verhalten, Verwirrung, Reizbarkeit, emotionale Labilität, Aggression, Nervosität, Halluzinationen und Diplopie.

Bei Dialyse

Hämodialyse (HD): Loading Dose 150% der normalen Initialdosis, maximale Einzeldosis 67% der normalen Einzeldosis/Tag, Dosierintervall 24 Stunden; nach der Dialyse eine zusätzliche Dosis von 50-100% der normalen Initialdosis.

Kontinuierliche venovenöse Hämofiltration (CVVH): Initialdosis 100%, maximale Einzeldosis 67% der normalen Einzeldosis/Tag, Dosierintervall 12 Stunden

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Nebenwirkungen die das Verhalten und die Psyche betreffen treten bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen auf.
Bei Kindern von 1 Monat bis 4 Jahren insbesondere: Reizbarkeit, Koordinationsstörungen.
Bei Kindern zwischen 4 und 16 Jahren: Erbrechen, Agitiertheit, Stimmungsschwankungen, anormales Verhalten, Lethargie und Aggression.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):
Nasopharyngitis, Somnolenz, Kopfschmerzen, Anorexie, Depression, Feinseligkeit/Aggression, Angst, Insomnie, Nervosität/Reizbarkeit, Konvulsion, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Lethargie, Tremor, Vertigo, Husten, Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Nausea, Rash, Asthenie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Leukopenie, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Suizidversuch, suizidale Gedanken, psychotische Störungen, anormales Verhalten, Halluzination, Wut, Konfusion, Panikattacke, emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Agitiertheit, Amnesie, Beeinträchtigung des Gedächtnisses, Koordinationsstörungen/Ataxie, Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Diplopie, verschwommenes Sehen, anormaler Leberfunktionstest, Alopezie, Ekzem, Juckreiz, Muskelschwäche, Myalgie, Verletzung

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:
Agranulozytose, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Überempfindlichkeit (einschließlich Angioödem und Anaphylaxie), Suizid, Leberversagen, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Rhabdomyolyse

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen Pyrrolidon-Derivate

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Beim Absetzen der Behandlung Levetiracetam langsam reduzieren: in Schritten von maximal zweimal täglich 10 mg/kg alle zwei Wochen.

Ziel-Talspiegel bei Kindern ab 1 Monat (Niederländische Gesellschaft der Krankenhausapotheker ((NVZA) 2014): 5 – 25 mg/l

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen muss die Nierenfunktion überprüft werden, bevor die Dosis festgelegt wird.
• Die Anwendung von Levetiracetam wurde in sehr seltenen Fällen mit akuter Nierenschädigung in Zusammenhang gebracht. Diese kann in einem Zeitraum von wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten auftreten.
• In der Regel zu Beginn der Behandlung wurden reduzierte Zahlen von Blutzellen (Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie etc.) beobachtet. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen.
• Das Risiko für suizidale Gedanken und suizidales Verhalten ist leicht erhöht. Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
• Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten auf die Entwicklung psychiatrischer Anzeichen überwacht werden, die auf wesentliche Stimmungsänderungen und/oder Persönlichkeitsveränderungen hindeuten. Wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung der Behandlung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Clozapin	Eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist zu befürchten.	Kombination vermeiden. Wenn unvermeidbar, engmaschige Kontrolle des Blutbildes.
Methotrexat	Verminderung der Clearance von MTX.	Engmaschige Überwachung der Methotrexat-Toxizität und -Plasmakonzentration.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

• NERVENSYSTEM
• ANTIEPILEPTIKA

ANTIEPILEPTIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Epilan-D®, Epanutin®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petinimid®, Ethosuximid neuraxpharm	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretol®, Neurotop®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure (Natriumvalproat) Convulex®, Depakine®	N03AG01
	Vigabatrin Sabril®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin® , Gabadal® , div. Generika	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Pregamid®, Lyribastad®, Pregatab®, div. Generika	N03AX16
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®, Topilex®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®	N03AX15

Referenzen

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Änderungsverzeichnis

• 08 Februar 2021 16:30: Neue Monographie "Levetiracetam"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung