Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Bei (Früh-) Neugeborenen (30-41 Schwangerschaftswochen, 3-31 Tage nach der Geburt) wurden nach einer Einzeldosis von 7,5-50 mg / kg folgende ranges pharmakokinetischer Parameter gefunden (Brachet-Liermain und Demarquez 1977, Gal et al. 1988, Irvine-Meek et al. 1982):

	n=
t½	30	9-67 h
Cl	8	5,5-28 ml/h/kg
Vd	8	0,28-0,47 l/kg

Die folgenden mittleren pharmakokinetischen Parameter wurden nach oraler Verabreichung von Valproinsäure bei 437 Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren gefunden (Cloyd et al. 1983, Kriel et al. 1986, Panomvana Na Ayudhya, Suwanmanee und Visudtibhan 2006, Rodrigues et al. 2018, Serrano et al. 1999):

Tmax	1,3-4 h
t½	6,4-13 h
Cl	9-27 ml/kg/h
Vd	0,16-0,4 l/kg

Die Clearance ist bei Kindern zwischen 1 und 2 Jahren am höchsten (ca. 20 ml/Stunde/kg). Mit steigendem Alter nimmt die Clearance bis zu einem Alter von 12 Jahren ab, dann werden Werte für Erwachsene gefunden (Ding et al. 2015, Serrano et al. 1999, Taylor et al. 2007). Darüber hinaus nimmt die Clearance mit zunehmender Dosis zu (Kriel et al. 1986).

Die Parameter nach oraler Verabreichung ähneln den pharmakokinetischen Parametern nach intravenöser Verabreichung (Cook et al. 2016, Taylor et al. 2007).

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Epilepsie
  • Oral
    • ≥3 Monate: On-label
  • Rektal
    • Off-label
  • Intravenös
    • On-label
• Bipolare Depression
  • Oral
    • Off-label
• Persistierender Status epilepticus
  • Intravenös
    • Off-label
• Migräneprophylaxe
  • Oral
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

CAVE: Schwangerschaftsverhütungsprogramm für dieses Arzneimittel
Art der Anwendung nicht spezifizierbar 9 Jahre bis 18 Jahre [14] [25] Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

Epilepsie, generalisierte und partielle Anfälle

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [14] [19] [31] Initialdosis: Natriumvalproat: 7 - 10 mg/kg/Tag in 1 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Initialdosis wöchentlich entsprechend der Wirkung um 5-10 mg/kg/Tag steigern auf 10 - 40 mg/kg/Tag in 1 - 3 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. Anwendungshinweis: Während einer Mahlzeit einnehmen, nicht mit kohlensäurehaltigen Getränken. Präparate mit retardierter Freisetzung sollten auf 1-2 Gaben pro Tag verteilt gegeben werden (Dosierungen am oberen Ende der Dosierungsrange in 2 Gaben). Bei äußerst behandlungsresistenten Formen der Epilepsie können in Einzelfällen höhere Dosen von Valproinsäure erforderlich sein. In der Literatur wurden Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag sicher und wirksam angewendet (Hurst 1987, Ohtsuka et al. 1992). Langsam ausschleichen, in der Regel über mindestens 2-3 Monate (Expertenmeinung). Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [1] Initialdosis: Natriumvalproat: 7 - 10 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: Je nach Wirkung 10 - 40 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 2.500 mg/Tag. Alternativ als kontinuierliche Infusion: 1-2 mg/kg/h. Kinder, die bereits Valproinsäure oral einnehmen: i.v.-Dosis entspricht der oral gegebenen Dosis

Phasenprophylaxe Bipolare Störung

Oral 12 Jahre bis 18 Jahre [12] [13] [26] [28] [32] [36] [39] [42] Initialdosis: Natriumvalproat: 10 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Max: 500 mg/Tag. Erhaltungsdosis: Initialdosis je nach Blutspiegel alle 3 Tage erhöhen auf maximal 35 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Max: 1.000 mg/Tag. Anwendungshinweis: Während einer Mahlzeit einnehmen, nicht mit kohlensäurehaltigen Getränken. TDM (Gesamtkonzentration an Valproinsäure) in der Akutphase 80-120 mg/L, in der Erhaltungsphase: 60-80 mg/L (NVZA 2019) Die Wirksamkeit von Valproinsäure bei der Behandlung der bipolaren Depression wurde im Vergleich zu Placebo nicht nachgewiesen. Ein Effekt wurde im Vergleich mit Risperidon oder anderen ähnlichen Arzneimitteln beobachtet. In Einzelfällen kann Valproinsäure bei bipolaren Depressionen wirksam sein. Zur Behandlung der bipolaren Depression sollte Valproinsäure von fachärztlichem Personal der Kinder- und Jugendpsychiatrie verschrieben werden. Die Dosis sollte individuell bestimmt werden und die niedrigste wirksame Dosis sollte verwendet werden.

Persistierender Status epilepticus
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [2] [5] [9] [20] [35] [37] [40] [41] Natriumvalproat: 20 mg/kg/Dosis über 4 Minuten als Infusion verabreichen. Bei Bedarf wiederholen.

Migräne-Prophylaxe

Oral 5 Jahre bis 18 Jahre [7] [8] [10] [18] [22] [23] [27] [29] [38] Initialdosis: Natriumvalproat: 5 - 10 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Anfangsdosis, falls erforderlich, wöchentlich entsprechend der Wirkung um 5-10 mg/kg/Tag steigern auf maximal 30 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Die Studien von Apostol et al. 2008, Apostol et al. 2009 zeigen, dass Valproinsäure zur Migräneprophylaxe nicht wirksamer ist als Placebo. Trotzdem kann in Einzelfällen Valproinsäure in Betracht gezogen werden.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Eine niedrigere Dosis kann erforderlich sein; die Valproinsäure-Dosis soll auf Basis von Wirkung und Nebenwirkungen angepasst werden.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Eine niedrigere Dosis kann erforderlich sein; die Valproinsäure-Dosis soll auf Basis von Wirkung und Nebenwirkungen angepasst werden.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeingültige Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Nach schwerer Überdosierung wurde über Koma mit Muskelhypotonie, Hyporeflexie, Miosis, metabolischer Azidose und Atmungsstörungen berichtet. Eine sehr hohe Plasmakonzentration kann zu Krämpfen führen und tödlich sein.

Bei Dialyse

Hämodialyse / CVVH und Peritonealdialyse: Dosierung nach Wirkung, Nebenwirkungen und Plasmakonzentration; Bei intermittierender Hämodialyse nach der Dialyse eine Standarddosis verabreichen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Gelegentlich Einfluss auf das Haarwachstum, das Körpergewicht und die Thrombozyten (z.B. Thrombozytopenie, Thrombozytopathie). Bei Polytherapie treten selten (möglicherweise fatale) Leberanomalien auf.

Bei Kindern unter 3 Jahren (insbesondere Patienten mit geistiger Behinderung) besteht ein größeres Risiko schwerer Leberfunktionsstörungen, die mit Hyperammoniämie und Somnolenz einhergehen können.

Psychiatrische Auffälligkeiten wie Reizbarkeit, Halluzinationen, Aggression, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen und ungewöhnliches Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernschwierigkeiten wurden vorwiegend bei Kindern beobachtet. (SmPC Convulex, Ergenyl)
 
Enuresis nocturna ist bei Kindern sehr selten aufgetreten. (SmPC Convulex, Orfiril)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):
Tremor, Übelkeit, Anämie, Thrombozytopenie, Hyponatriämie, Anorexie, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme, Reizbarkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Aggression, Erregung, Aufmerksamkeitsstörung, extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisschwäche, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindel, Gehörverlust, Blutungen, Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen, insbesondere gingivale Hyperplasie, Oberbauchschmerzen, Durchfall, Überempfindlichkeitsreaktionen, vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall, Nagel und Nagelbetterkrankungen, Harninkontinenz, Dysmenorrhoe, Panzytopenie, Leukopenie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Hyperandrogenämie ( Hirsutismus, Virilismus, Akne, männliche Alopezie und / oder erhöhter Androgenspiegel), Koma, Spastizität, Ataxie, Enzephalopathie, Lethargie, reversibler Parkinsonismus, Parästhesien, verstärkte Krämpfe , Vaskulitis, Pleuraerguss, Hypersalivation, Pankreatitis, Leberfunktionsstörungen, Angioödeme, Ausschlag, Haarabnormalitäten (z.B. veränderte Haartextur, Veränderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum, verminderte Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen, Niereninsuffizienz, Amenorrhoe, Hypothermie, periphere Ödeme

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:
myelodysplastisches Syndrom, Knochenmarksdysfunktion (einschließlich Aplasie der roten Blutkörperchen, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose), toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS-Syndrom), systemischer Lupus erythematosus, Rhabdomyolyse, tubulointerstitielle Nephritis, reversibles Fanconi-Syndrom, chronische Enzephalopathie, Hirnatrophie, männliche Infertilität

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

• Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG*-verwandte Erkrankung besteht.
  *Polymerase Gamma (mitochondriale Replikation der DNA)

Kontraindikationen allgemein

• bestehende Lebererkrankungen (akute und chronische Hepatitis)
• schwere Leberfunktionsstörungen in der Familienanamnese, besonders, wenn sie auf Arzneimittel zurückzuführen sind (besonders auf Valproat)
• manifeste schwere Pankreasfunktionsstörung
• hepatische Porphyrie
• Patienten mit bekannten Harnstoffzyklusstörungen
• Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen eines Kerngens verursacht sind, welches das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodiert, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Um Magen-Darm-Beschwerden zu Therapiebeginn zu vermindern, vorzugsweise magensaftresistente Tabletten verwenden. Bei Dosierungen von mehr als 40 mg/kg/Tag sind Blutbild und Leberfunktion regelmäßig zu kontrollieren.

Das Risiko einer Hepatotoxizität ist in Kombination mit anderen Antiepileptika und mit Salicylaten größer, insbesondere bei Kindern unter drei Jahren. Aus diesem Grunde wird bei Kindern unter 3 Jahren eine Monotherapie empfohlen und von der Kombination mit Salicylaten abgeraten. Wenn in dieser Altersklasse die Epilepsie mit zerebralen Anomalien, geistiger Entwicklungsverzögerung, genetischer Degeneration oder bekannten metabolischen Störungen und/oder Leberfunktionsstörungen einhergeht, ist vor allem in den ersten sechs Behandlungsmonaten das Risiko der Hepatotoxizität am größten. Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen wie Bewusstseinsstörungen und Anfallszunahme ist in diesem Zeitraum erforderlich.

Fälle von schwerer Pankreatitis die auch tödlich verlaufen können, wurden sehr selten berichtet. Das Risiko eines tödlichen Ausgangs ist bei Kleinkindern am höchsten und verringert sich mit zunehmendem Alter. Mögliche Risikofaktoren für die Entstehung einer schweren Pankreatitis sind schwere Anfallsformen bzw. schwere neurologische Störungen bei gleichzeitiger antikonvulsiver Kombinationstherapie (SmPC Convulex).

Vorsicht bei der Anwendung von Valproinsäure bei Lebererkrankungen, möglichen Gerinnungsstörungen, Verdacht auf Stoffwechselerkrankungen und bei Kindern unter 2 Jahren aufgrund des Risikos eines Reye-Syndroms.

Erste Anzeichen der Überdosierung: Tremor, Benommenheit.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Schwangerschaftspräventionsprogramm:
aktualisiert auf Basis der EMA-Empfehlung 2018

Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

• dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.
• dass die Gebärfähigkeit aller Patientinnen beurteilt wird.
• dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.
• dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.
• dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie, bipolaren Störungen, oder Migräne erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um sicherzustellen, dass eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, möglich sind.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.
• dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.
• dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

Mädchen

• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.
• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
• Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles daran setzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen.

Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma- basierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen. Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

Weitere Informationen, u.a. zur Schwangerschaftsplanung, sind den Fachinformationen zu entnehmen.

Weitere allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

• Routinemessungen von Leberfunktionsparametern sind vor Behandlungsbeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der ersten 6 Monate der Therapie, vor allem bei Patienten mit hohem Risiko und solchen mit Lebererkrankungen in der Anamnese, durchzuführen; diese Patienten sind engmaschig klinisch zu überwachen. Leberfunktionstests sollten Thromboplastinzeit, Transaminasen und/oder Bilirubin und/oder Fibrinogen-Abbaustoffe einschließen. Zu Beginn kann eine Erhöhung der Transaminasen auftreten; diese ist üblicherweise vorübergehend und spricht auf Dosisreduktion an. Patienten mit abnormen biochemischen Parametern sind zusätzlich klinisch zu beurteilen. Bei Verdacht auf schwere Leberfunktionsstörung oder Pankreasschädigung muss Valproat sofort abgesetzt werden.
• Valproat führt sehr häufig zu Gewichtszunahme, die ausgeprägt und progredient sein kann.
• Valproat kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematodes induzieren oder einen bestehenden Lupus erythematodes verstärken. Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes sollte Valproat nur nach gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
• Bei Verdacht auf eine Störung des Harnstoffzyklus sollten wegen des Risikos einer Hyperammonämie unter Valproat vor Behandlungsbeginn Untersuchungen des Stoffwechsels durchgeführt werden. Bei Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie, sowie bei einer Zunahme der Anfallsfrequenz, sind die Serumspiegel von Ammonium und Valproinsäure zu bestimmen.
• Abhängig von seiner Plasmakonzentration kann Valproat Schilddrüsenhormone aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und ihren Metabolismus erhöhen, was zur fälschlichen Diagnose einer Hypothyreose führen kann.
• Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet.
• Plötzliches Absetzen von Valproat kann zu gehäufter Anfallsaktivität führen.
• Vor Beginn der Therapie und auch vor einer Operation sowie bei Hämatomen oder spontanen Blutungen sollten geeignete Bluttests (Blutbild, Thrombozytenzahl, Blutungszeit, Gerinnungstests) durchgeführt werden, um zu klären, ob ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen besteht. Patienten mit Knochenmarkschäden in der Anamnese sollten engmaschig überwacht werden.
• Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Dosierung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen angepasst werden, da die alleinige Überwachung der Plasmakonzentrationen irreführend sein kann.
• Patienten mit vorbestehendem Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT-) II-Mangel sollten vor einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse unter Valproat-Therapie gewarnt werden.
• Wie bei anderen Antiepileptika kann bei einigen Patienten anstelle einer Verbesserung eine reversible Verschlechterung der Konvulsionsfrequenz und -schwere (einschließlich des Status epilepticus) oder des Auftretens neuer Arten von Krämpfen mit Valproat auftreten.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Clozapin	Eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist zu befürchten.	Kombination vermeiden. Wenn unvermeidbar, engmaschige Blutbildkontrolle.
Carbapeneme (z.B. Meropenem)	Gleichzeitig eingenommene Carbapenem-Antibiotika können den Serumspiegel von Valproinsäure deutlich vermindern und das Anfallrisiko verstärken. Außerdem können Carbapenem-Antibiotika die Krampfschwelle herabsetzen.	Eine Kombination sollte vermieden werden. Erwägen Sie eine alternative Behandlung mit einem Antibiotikum oder Antikonvulsivum. Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der Valproinsäure-Spiegel überwacht werden.
Barbiturate (z.B. Phenobarbital, Primidon)	Hemmung des oxidativen und konjugativen Metabolismus von Barbituraten. Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von Barbituraten ist möglich. Steigerung des Metabolismus von Valproinsäure durch CYP-Induktion. Erniedrigte Serumkonzentration und verringerte Wirkung von Valproinsäure ist möglich.	Eine sorgfältige Überwachung der Wirkung, unerwünschter Arzneimittelwirkungen und der Serumkonzentration von Phenobarbital und Valproinsäure wird empfohlen.
Salicylate (z.B. Acetylsalicylsäure)	Verstärkte Valproinsäure-Wirkung durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung und Hemmung der oxidativen Metabolisierung.	Die Dauerbehandlung mit Acetylsalicylsäure in analgetischen Dosen soll während einer Therapie mit Valproinsäure vor allem bei Kindern möglichst vermieden werden.
Lamotrigin	Hemmung der Glucuronidierung von Lamotrigin. Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung und Toxizität von Lamotrigin ist möglich.	Eine sorgfältige Überwachung der Serumkonzentration von Lamotrigin wird empfohlen. Eine Dosisreduktion von Lamotrigin soll bei Bedarf in Erwägung gezogen werden.
Felbamat	Hemmung des Metabolismus von Valproinsäure. Deutlich erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von Valproinsäure ist möglich. Die Felbamatkonzentration kann leicht ansteigen.	Bei gleichzeitiger Gabe engmaschiges Monitoring der Valproinsäure-Konzentration und möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen, Dosisanpassung von Valproinsäure und Felbamat erwägen.
Lorazepam	Hemmung der Glucuronidierung von Lorazepam. Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von Lorazepam ist möglich.	Bei Gabe hoher Lorazepamdosen Kontrolle der zentralnervösen Verträglichkeit, ggf. Dosisreduktion von Lorazepam.
Rufinamid	Die Plasmakonzentration von Rufinamid wird durch einen noch nicht bekannten Mechanismus erhöht. Der ausgeprägteste Anstieg wurde bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 30 kg) beobachtet.	Bei gleichzeitiger Behandlung wird in Abhängigkeit vom Lebensalter bzw. vom Körpergewicht eine reduzierte Höchstdosis von Rufinamid empfohlen.
Topiramat	Die gleichzeitige Anwendung wird mit starken Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (erhöhter Ammoniakspiegel, Enzephalopathie, Hypothermie).	Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Topiramat und Valproinsäure ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der Nebenwirkungen von Valproinsäure (wie beispielsweise erhöhte Ammoniak-Konzentrationen) wird empfohlen, insbesondere, wenn andere Antiepileptika gleichzeitig verabreicht werden. Topiramat sollte bei Patienten, die bereits Valproinsäure erhalten, mit sukzessiven Dosiserhöhungen eingeschlichen werden.
Mefloquin	Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem krampfauslösende Wirkung.	Gleichzeitige Gabe vermeiden. Falls unvermeidbar, Monitoring der Valproinsäure-Wirksamkeit und -Plasmakonzentration.
Hydroxybuttersäure	Valproinsäure erhöht die systemische Exposition von 4-Hydroxybutansäure (GHB) vermutlich durch Hemmung der GHB-Dehydrogenase.	Ist die gemeinsame Verwendung notwendig, sollten das Ansprechen des Patienten und die Verträglichkeit überwacht und erforderlichenfalls Dosisanpassungen vorgenommen werden.
Ethosuximid	Bei gleichzeitiger Einnahme von Valproinsäure kann der Serumspiegel von Ethosuximid erhöht sein und eine Toxizität auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ethosuximid wurde ein verminderter Serumspiegel von Valproinsäure berichtet.	Die Ethosuximid-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure vorgenommen wird. Überwachen Sie die Serumkonzentration von Valproinsäure und das therapeutische Ansprechen.
Phenytoin	Bei gleichzeitiger Anwendung kann die ungebundene Phenytoin-Fraktion im Serum erhöht sein. Es traten verminderte Valproinsäurespiegel auf. Das Risiko einer Hepatotoxizität kann erhöht sein, wenn Valproinsäure als Polytherapie mit Enzyminduktoren wie Phenytoin verabreicht wird.	Monitoring des therapeutischen Ansprechens und der Plasmakonzentrationen (Phenytoin: bevorzugt der freien Konzentration). Die Wechselwirkung kann bei einem Monitoring der Phenytoin-Totalkonzentration verborgen bleiben. Bei einer gleichzeitigen Anwendung wird die Überwachung des hepatischen Transaminase-Spiegels empfohlen.
Amitriptylin, Nortriptylin	Hemmung des Metabolismus der trizyklischen Antidepressiva. Erhöhte Serumkonzentration und vermehrte Nebenwirkungen sind möglich.	Die Überwachung der Nebenwirkungen von Nortriptylin und Amitriptylin und deren Konzentration wird empfohlen. Die Amitriptylin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden.
Zidovudin	Hemmung des Metabolismus von Zidovudin. Erhöhte Serumkonzentration und vermehrte Toxizität sind möglich.	Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Zidovudin-Toxizität (hämatologische Anomalien, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit). Die Zidovudin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden.
Cisplatin	Die Plasmakonzentration von Valproinsäure kann während einer Behandlung mit Cisplatin sinken. Das Risiko einer Neutropenie und Thrombozytopenie kann erhöht sein.	Überwachen Sie die Plasmakonzentration von Valproinsäure, ggf. Dosisanpassung.
Clomipramin	Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure wurde ein erhöhter Clomipraminspiegel beschrieben, der zu Schlafstörungen und epileptischen Anfällen führt.	Es wird eine Überwachung der Clomipramin-Konzentration empfohlen und die Clomipramin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden.
Guanfacin	In mehreren Einzelfällen wurden erhöhte Valproinsäurekonzentrationen unter Guanfacin beobachtet.	Bei An- und Absetzen dieser Kombination intensiviertes Monitoring der Valproinsäure-Serumkonzentration und ggf. Dosisanpassung.
Rifampicin	Steigerung des Metabolismus von Valproinsäure. Verringerte therapeutische Wirksamkeit ist möglich.	Bei einer gleichzeitigen Anwendung sollte die Plasmakonzentration von Valproinsäure überwacht werden. Während einer gleichzeitigen Einnahme kann eine erhöhte Dosis an Valproinsäure erforderlich sein, um eine therapeutische Arzneimittel-Konzentration beizubehalten.
Isoniazid	Die Konzentration von Valproinsäure kann deutlich ansteigen. In einem Fall wurden Schläfrigkeit, Erbrechen und eine Leberschädigung beobachtet.	Eine Überwachung der Valproinsäure-Konzentration wird empfohlen, wenn mit einer Isoniazid-Behandlung begonnen wird. Anpassung der Valproinsäure-Dosis bei Bedarf.
Ritonavir	Vermutlich Steigerung des Metabolismus von Valproinsäure. Verringerte therapeutische Wirksamkeit ist möglich.	Überwachen Sie die Plasmakonzentration von Valproinsäure und passen Sie die Dosis entsprechend an.
Ethinylestradiol	Vermutlich Steigerung der Glucuronidierung von Valproinsäure. Verringerte therapeutische Wirksamkeit ist möglich.	Monitoring der Valproinsäurekonzentration, ggf. Dosisanpassung.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

• NERVENSYSTEM
• ANTIEPILEPTIKA

ANTIEPILEPTIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Epilan-D®, Epanutin®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petinimid®, Ethosuximid neuraxpharm	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretol®, Neurotop®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Vigabatrin Sabril®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin® , Gabadal® , div. Generika	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, diverse Generika	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Pregamid®, Lyribastad®, Pregatab®, div. Generika	N03AX16
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®, Topilex®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®	N03AX15

Referenzen

1. Sanofi-Aventis Netherlands BV, SPC Depakine (RVG 14996), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 09 juli 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h14996.pdf
2. Kruijff de, CC. et al, Epileptische aanvallen / status epilepticus, leeftijd > 1 maand. 21 Juni 2012 [Epileptische Anfälle / Status epilepticus, Alter > 1 Monat], Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Gesellschaft für Kinderheilkunde]
3. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, SmPC, Ergenyl® 150/300/500 mg magensaftresistente Filmtabletten, 300 mg/ml Lösung zum Einnehmen (378.00.00/6020801.00.00), 12/18
4. Desitin Arzneimittel GmbH, SmPC, Orfiril® long 150/300 mg Hartkapslen, retardiert 500/1000 mg Retard-Minitabletten (57471.00.00/57471.01.01), 12/18
5. NICE. , Epilepsia_diagnosis and management, www.nice.org.uk, 2012, January
6. Cook, A. M., et al , Pharmacokinetics and Clinical Utility of Valproic Acid Administered via Continuous Infusion, CNS Drugs, 2016, 30(1), 71-7
7. Schieving, J.H. , Migraine bij kinderen [Migräne bei Kindern], www.kinderneurologie.eu, 2019
8. Apostol, G., et al , Divalproex extended-release in adolescent migraine prophylaxis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study., Headache, 2008, 48(7), 1012-25
9. Uberall, M. A., et al, Intravenous valproate in pediatric epilepsy patients with refractory status epilepticus, Neurology, 2000, 54(110, 2188-9
10. Caruso, J. M., et al, The efficacy of divalproex sodium in the prophylactic treatment of children with migraine, Headache, 2000, 40(8), 672-6
11. Cloyd, J. C.,et al, Pharmacokinetics of valproic acid in children: I. Multiple antiepileptic drug therapy., Neurology, 1983, 33(2), 185-91
12. Delbello, M. P., et al , A double-blind randomized pilot study comparing quetiapine and divalproex for adolescent mania, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2006, 45(3), 305-313
13. Findling, R. L., et al , Double-blind, placebo-controlled trial of divalproex monotherapy in the treatment of symptomatic youth at high risk for developing bipolar disorder., J Clin Psychiatry, 2007, 859%0, 781-8
14. Sanofi-aventis. , SmPC Depakine stroop (RVG 18153) 12-2-2019.", www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
15. Serrano, B. B., et al , Valproate population pharmacokinetics in children., J Clin Pharm Ther, 1999, 24(1), 73-80
16. Ohtsuka, Y., et al, Treatment of intractable childhood epilepsy with high-dose valproate, Epilepsia, 1992, 33(1), 158-64
17. Panomvana Na Ayudhya, D., et al, Pharmacokinetic parameters of total and unbound valproic acid and their relationships to seizure control in epileptic children, Am J Ther, 2006, 13(3), 211-7
18. Serdaroglu, G., et al, Sodium valproate prophylaxis in childhood migraine, Headache, 2002, 42(8), 819-22
19. Herranz, J. L., et al, Conventional and sustained-release valproate in children with newly diagnosed epilepsy: a randomized and crossover study comparing clinical effects, patient preference and pharmacokinetics, Eur J Clin Pharmacol, 2006, 62(10), 805-15
20. Isguder, R., et al, A Comparison of Intravenous Levetiracetam and Valproate for the Treatment of Refractory Status Epilepticus in Children., J Child Neurol, 2016, 31(9), 1120-6
21. Kriel, R. L., et al, Valproic acid pharmacokinetics in children: III. Very high dosage requirements, Pediatr Neurol, 1986, 2(4), 202-8
22. Unalp, A., et al, Comparison of the effectiveness of topiramate and sodium valproate in pediatric migraine., J Child Neurol, 2008, 23(12), 1377-81
23. Bidabadi, E.,et al, A randomized trial of propranolol versus sodium valproate for the prophylaxis of migraine in pediatric patients., Paediatr Drugs, 2010, 12(4), 269-75
24. Gal, P., et al, Valproic acid efficacy, toxicity, and pharmacokinetics in neonates with intractable seizures, Neurology, 1988, 38(3), 467-71
25. Sanofi-aventis. , SmPC Depakine poeder voor injectievloeistof (RVG 14996) 31-3-2019, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
26. MacMillan, C. M.,, A comparison of divalproex and oxcarbazepine in aggressive youth with bipolar disorder., J Psychiatr Pract, 2006, 12(4), 214-22
27. Apostol, G.,et al , Safety and tolerability of divalproex sodium extended-release in the prophylaxis of migraine headaches: results of an open-label extension trial in adolescents, Headache, 2009, 49(1), 36-44
28. MacMillan, C. M., et al, Comparative clinical responses to risperidone and divalproex in patients with pediatric bipolar disorder., J Psychiatr Pract, 2008, 14(3), 160-9
29. Ashrafi, M. R., et al , Sodium Valproate versus Propranolol in paediatric migraine prophylaxis., Eur J Paediatr Neurol, 2005, 9(5), 333-8
30. Brachet-Liermain, A., et al, Pharmacokinetics of dipropyl acetate in infants and young children, Pharmaceutisch Weekblad, 1977, 112, 293-97
31. Ding, J., et al, A population pharmacokinetic model of valproic acid in pediatric patients with epilepsy: a non-linear pharmacokinetic model based on protein-binding saturation, Clin Pharmacokinet, 2015, 54 (3), 305-17
32. Wagner, K. D., et al, A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of divalproex extended-release in the treatment of bipolar disorder in children and adolescents, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2009, 48(5), 519-32
33. Irvine-Meek, J. M., et al , Pharmacokinetic study of valproic acid in a neonate, Pediatr Pharmacol (New York), 1982, 2(4), 317-21
34. Hurst, D. L. et al, Expanded therapeutic range of valproate, Pediatr Neurol, 1987, 3(6), 342-4
35. Malamiri, R. A., M. et al , Efficacy and safety of intravenous sodium valproate versus phenobarbital in controlling convulsive status epilepticus and acute prolonged convulsive seizures in children: a randomised trial., Eur J Paediatr Neurol, 2012, 16(5), 536-41
36. Redden, L., M. et al, Long-term safety of divalproex sodium extended-release in children and adolescents with bipolar I disorder., J Child Adolesc Psychopharmacol, 2009, 19(1), 83-9
37. Mehta, V., et al, Intravenous sodium valproate versus diazepam infusion for the control of refractory status epilepticus in children: a randomized controlled trial., J Child Neurol, 2007, 22(10), 1191-7
38. Pakalnis, A., et al, Pediatric migraine prophylaxis with divalproex, J Child Neurol , 2001, 16(10), 731-4
39. Pavuluri, M. N., et al, Double-blind randomized trial of risperidone versus divalproex in pediatric bipolar disorder, Bipolar Disord, 2010, 12(6), 593-605
40. Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Epilepsie; richtlijnen voor diagnostiek en behandeling, www.epilepsie.neurologie.nl, 2020
41. Yu, K. T.,et al, Safety and efficacy of intravenous valproate in pediatric status epilepticus and acute repetitive seizures., Epilepsia, 2003, 44(5), 724-6
42. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie, Richtlijn bipolaire stoornissen, www.richtlijnendatabase.nl, 2015
43. Taylor, L. M., et al , Clinical utility of a continuous intravenous infusion of valproic acid in pediatric patients, Pharmacotherapy, 2007, 27(4), 519-25
44. Rodrigues, C., et al, A population pharmacokinetic model taking into account protein binding for the sustained-release granule formulation of valproic acid in children with epilepsy., Eur J Clin Pharmacol , 2018, 74(6), 793-803
45. Ayuga Loro F, et al, Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs., Cochrane Database Syst Rev., 2020, Jan 23;1(1), CD005003
46. Diagnosia, https://premium.diagnosia.com/check/interactions/search, aufgerufen am 14.09.2020
47. ABDA, ABDA-Interaktionsdatenbank, aufgerufen am 14.09.2020
48. wechselwirkungscheck.de, http://www.wechselwirkungscheck.de/index.php, aufgerufen am 14.09.2020
49. G.L., SmPC Convulex 300 mg/ml Lsg. z. Einn. (15864), 01/2020
50. G.L., SmPC Convulex 100 mg/ml Inj.lsg. (1-25002), 01/2020

Änderungsverzeichnis

• 11 Februar 2021 14:29: Neue Monographie "Valproinsäure"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung