Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Prophylaxe Lebertransplantatabstoßung, Prophylaxe Nierentransplantatabstoßung
  • Oral
    • Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung)
      • <2 Jahre: Off-label
      • ≥2 Jahre: On-label
    • Retardierte Wirkstofffreisetzung
      • Off-label
  • Intravenös
    • <2 Jahre: Off-label
    • ≥2 Jahre: On-label
• Prophylaxe Herztransplantatabstoßung ohne Verabreichung von Antikörpern
  • Oral
    • Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung)
      • <2 Jahre: Off-label
      • ≥2 Jahre: On-label
  • Intravenös
    • <2 Jahre: Off-label
    • ≥2 Jahre: On-label
• Prophylaxe Herztransplantatabstoßung mit Verabreichung von Antikörpern
  • Oral
    • Normales Präparat (keine modifizierte oder retardierte Wirkstofffreisetzung)
      • <2 Jahre: Off-label
      • ≥2 Jahre: On-label
• Prophylaxe Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) nach allogener Stammzelltransplantation (SZT)
  • Oral/Intravenös
    • Off-label
• Steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS); häufig rezidivierendes nephrotisches Syndrom (FRNS); steroidabhängiges nephrotisches Syndrom (SDNS)
  • Oral
    • Off-label

Verfügbare Darreichungsformen und Stärken

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Im Allgemeinen benötigen kleine Kinder (ausgenommen Neugeborene) eine 1,5 bis 2 x höhere Dosis als Erwachsene, um ähnliche Plasmakonzentrationen zu erreichen.
Bei pädiatrischen Transplantationspatient*innen scheinen die Gesamtkörper-Clearance und das Verteilungsvolumen im Vergleich zu gesunden Erwachsenen und erwachsenen Transplantationspatient*innen um das 2-fache höher zu sein. Sowohl bei pädiatrischen Leber- als auch bei Nierentransplantationspatient*innen wurde eine geringere Bioverfügbarkeit einer als Rezeptur zubereiteten oralen Suspension im Vergleich zu oralen Kapseln festgestellt (Reding 2002, Schijvens 2020). Ärzt*innen sollten diesen Unterschied berücksichtigen, insbesondere wenn sie zwischen verschiedenen Darreichungsformen wechseln

NTx: Nierentransplantation; LTx: Lebertransplantation; SZT: Stammzellentransplantation; NS: nephrotisches Syndrom

Dosierungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Keine Dosisanpassung erforderlich.
GFR <10 ml/min/1.73m2: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Anmerkung: Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

• ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL
• IMMUNSUPPRESSIVA

IMMUNSUPPRESSIVA

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Kammer- oder Septumhypertrophie

• reversibel und hauptsächlich bei Kindern, deren Tacrolimus-Talspiegel weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen
• weitere Risikofaktoren: bestehendes Herzleiden, Behandlung mit Corticosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem

(SmPC Prograf)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):

Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte, Blutgerinnungsstörungen, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, Hyponatriämie, andere Elektrolytstörungen, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, verminderter Appetit, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Schlaflosigkeit, Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Albträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, psychotische Störung, Tremor, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörungen, Störungen des Nervensystems, Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenerkrankungen, Katarakt, Tinnitus, ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen, Hypertonie, Blutungen, thromboembolische und ischämische Störungen, periphere Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Infarkt, tiefe Venenthrombose, Dyspnoe, Erkrankungen des Lungenparenchyms, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut, Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma, Durchfall, Übelkeit, gastrointestinaler Entzündungszustand, Magen-Darm-Geschwür und Perforationen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, Ileus paralyticus, akute und chronische Pankreatitis, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung, Cholestase und Ikterus, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholangitis, Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen, Dermatitis, Photosensibilität, Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerz in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Gelenkerkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Oligurie, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, Veränderungen des Harns, Symptome von Harnblase und Harnröhre, Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Dysmenorrhö und Uterusblutungen, asthenische Zustände, fieberhafte Erkrankungen, Ödem, Schmerzen am Verabreichungsort, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur, multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturunverträglichkeit, Druckgefühl in der Brust, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl

Folgende ausgewählte UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Agranulozytose, hämolytische Anämie, allergische und anaphylaktische Reaktionen, Blindheit, Neuropathie des Nervus opticus, neurosensorische Taubheit, Perikarderguss, akutes Atemnotsyndrom, Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Leberversagen, Torsade de Pointes

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Die verschiedenen Präparate sind nicht austauschbar. Der Austausch von Präparaten mit und ohne retardierte Wirkstofffreisetzung kann zur Abstoßung des Transplantats oder stärkeren Nebenwirkungen führen.

Bei der Umstellung von einer Dosis von 2×/Tag (Kapseln mit normaler Wirkstofffreisetzung) auf eine Dosis von 1×/Tag (Kapsel/Tablette mit retardierter Wirkstofffreisetzung) müssen die Talspiegel vor und innerhalb von 2 Wochen nach der Umstellung kontrolliert werden (ca. 24 h nach der letzten Dosis, direkt vor der folgenden Dosis). Die Umstellung von Prograf^® Kapseln auf Advagraf^® sollte im Verhältnis 1:1 (in mg) bezogen auf die gesamte Tagesdosis erfolgen. Die Umstellung von Prograf^® Kapseln oder Advagraf^® auf Envarsus^® sollte im Verhältnis 1 : 0,7 (in mg) bezogen auf die gesamte Tagesdosis erfolgen.

Das Modigraf^®-Granulat sollte nicht direkt auf Kapseln/Tabletten mit retardierter Wirkstofffreisetzung umgestellt werden.

Bei der Umstellung von Modigraf^®-Granulat auf Prograf^®-Kapseln mit normaler Wirkstofffreisetzung ist die Gesamtmenge mg/Tag beizubehalten. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die Dosis der Prograf^®-Kapseln aufgerundet werden und die höhere Dosis am Morgen verabreicht werden. Die AUC liegt beim Granulat durchschnittlich 18% über der AUC bei Einnahme von Kapseln mit normaler Wirkstofffreisetzung. Bei der Umstellung von Kapseln (normale Wirkstofffreisetzung) auf das Granulat ist die Gesamtmenge mg/Tag beizubehalten oder die gesamte tägliche Dosis nach unten hin abzurunden und dabei die höhere Dosis am Morgen zu verabreichen. Die Talspiegel sind vor der Umstellung und innerhalb 1 Woche nach der Umstellung zu bestimmen.

Sowohl bei pädiatrischen Leber- als auch Nierentransplantationspatient*innen wurde eine geringere Bioverfügbarkeit einer als Rezeptur zubereiteten oralen Suspension im Vergleich zu oralen Kapseln festgestellt (Reding 2002, Schijvens 2020). Dieser Unterschied sollte von den Verschreibenden berücksichtigt werden, insbesondere beim Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen. Engmaschiges TDM wird empfohlen.

Kardiomyopathien
Ventrikuläre Hypertrophie oder Hypertrophie des Septums, die als Kardiomyopathien bezeichnet werden, wurden in seltenen Fällen beobachtet. Die meisten Fälle waren reversibel und traten vor allem bei Kindern mit Tacrolimus-Talspiegeln auf, die weit über den empfohlenen Höchstwerten lagen. Weitere Risikofaktoren sind: vorbestehende Herzerkrankungen, Corticosteroideinnahme, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberladung und Ödeme. Patient*innen sind dahingehend vor und während der Behandlung regelmäßig zu überwachen.

Epstein-Barr-Virus
Kleinkinder (<2 Jahre), die Epstein-Barr-Virus-seronegativ sind, haben Berichten zufolge ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Erkrankungen zu entwickeln. Daher sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Behandlung mit Tacrolimus die EBV-VCA Serologie bestimmt werden. Während der Behandlung wird eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR empfohlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckers, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte, Plasmaproteine.
• Wechselwirkungspotenzial insbesondere mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Wechselwirkungen).
• Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen.
• Bei Diarrhoe ist die Überwachung der Tacrolimus-Konzentration im Blut besonders sorgfältig durchzuführen, da sie unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein kann.
• Die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht sollte wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung oder Verwendung eines hohen Lichtschutzfaktors eingeschränkt sein.
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES):
  • Bei Symptomen wie Kopfschmerzen, verändertem Bewusstseinszustand, Krämpfen und Sehstörungen sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Bei Feststellung eines PRES ist eine adäquate therapeutische Kontrolle des Blutdrucks und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten.
  • Opportunistische Infektionen: es besteht ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen).
  • Pure Red Cell Aplasia: es wurde über Fälle von PRCA bei Patienten, die Tacrolimus erhielten, berichtet. Alle Patienten berichteten über Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
  • Es liegen Berichte über Patienten vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)- assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben. Auf Tacrolimus umgestellte Patienten sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten. Es gibt Berichte über EBV-VCA-negative Kinder unter 2 Jahren, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer lymphoproliferativen Erkrankung haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
     

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Referenzen

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Änderungsverzeichnis

• 20 Januar 2023 15:58: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur über die Anwendung von Tacrolimus wurde ausgewertet. Dies führte zur Aufnahme der folgenden Indikationen (off-label): Steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS), häufig rezidivierendes nephrotisches Syndrom (FRNS), steroidabhängiges nephrotisches Syndrom (SDNS) und Prophylaxe von GvHR nach allogener SZT. Außerdem wurden PK-Daten und ein Warnhinweis (Cave) zur Austauschbarkeit von Arzneimittelformulierungen hinzugefügt.
• 13 Oktober 2021 12:48: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung