Tacrolimus ist ein Calcineurin- Inhibitor. Als hochwirksames Immunsuppressivum hemmt es die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Im Allgemeinen benötigen kleine Kinder (ausgenommen Neugeborene) eine 1,5 bis 2 x höhere Dosis als Erwachsene, um ähnliche Plasmakonzentrationen zu erreichen.
Bei pädiatrischen Transplantationspatient*innen scheinen die Gesamtkörper-Clearance und das Verteilungsvolumen im Vergleich zu gesunden Erwachsenen und erwachsenen Transplantationspatient*innen um das 2-fache höher zu sein. Sowohl bei pädiatrischen Leber- als auch bei Nierentransplantationspatient*innen wurde eine geringere Bioverfügbarkeit einer als Rezeptur zubereiteten oralen Suspension im Vergleich zu oralen Kapseln festgestellt (Reding 2002, Schijvens 2020). Das ärztliche Personal sollte diesen Unterschied berücksichtigen, insbesondere bei einem Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen.
Referenz | Population | F | Tmax (h) | Vd Plasma (L/kg) | Vd Vollblut (L/kg) | T½ (h) | Cl Plasma (L/h/kg) | Cl Vollblut (L/h/kg) |
Venkataramanan 1995 |
Erwachsene: Gesunde; NTx, LTx, Dünndarm Tx, N=209 | 25% | 2 | 30 | 1 | 12 | 1,8 | 0,06 |
Hebert 1999 | gesunde Erwachsene, N=6 |
14,4% | 1,4 | 0,036 | ||||
Fay 1996 | 18-53 Jahre, SZT, N=27 | 32% | 2 | 1,67 | 18,2 | 0,07 | ||
Wallemacq 2001 | Erwachsene, LTx, N=unbekannt | 22% | 1,5 | 1,2 | 11,7 | 0,06 | ||
Wallemacq 1998 | Kinder 0,7-13 Jahre, LTx, N=16 | 25% | 2,1 (oral) | 2,6 | 11,5 (i.v.); 12,4 (oral) | 0,14 (i.v.) | ||
Webb 2002 | Kinder Mittelwert 8,2 Jahre (± 2,4 Jahre), NTx, N=12 | 18,6% | 1,5 | 10,2 | 0,126 | |||
Shishido 2001 | Kinder Mittelwert 9,3 Jahre (± 3,7 Jahre), NTx, N=32 | 10% | 2,8 | 11 | 0,126 | |||
Mehta 1999 | Kinder 8-17 Jahre, SZT, N=7 | 0,108 (1. Css); 0,097 (gesamte Dauer i.v. Behandlung) | ||||||
Przepiorka 2000 | Kinder Median 9 Jahre (6 Monate - 18 Jahre), SZT, N=55 | <6 Jahre: 0,0159; 6 - 12 Jahre 0,109; >12 Jahre: 0,104 | ||||||
Wallin 2009 | Kinder Median 6 Jahre (5 Monate - 18 Jahre), SZT, N=22 | 15,7% | 3,71 | 0,106 L/h/kg0,75 | ||||
Hao 2018 | Kinder Median 9,4 Jahre (2,7 - 17,3 Jahre), NS (Rückfall/Remission unbekannt), N=28 | 4,7 | 9 | 0,69 | ||||
Medeiros 2016 | Kinder Median 3,2 Jahre (2,5-17,2 Jahre), NS, N=7 | Rückfall: 1; Remission: 0,5 | Rückfall: 9,2; Remission: 8 |
NTx: Nierentransplantation; LTx: Lebertransplantation; SZT: Stammzellentransplantation; NS: nephrotisches Syndrom
Hartkapseln 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg
Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 0,2 mg/Beutel, 1 mg/Beutel
Retardkapseln 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg
Retardtabletten 0,75 mg, 1 mg, 4 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 5 mg/ml
Peroralia enthalten Tacrolimus in Form von Tacrolimus-Monohydrat. Die angegebene Stärke bezieht sich auf Tacrolimus.
Anwendungshinweis:
Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption soll die Einnahme im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2-3 Stunden nach der Mahlzeit erfolgen.
Für Kinder potentiell problematische Hilfsstoffe:
Folgender problematischer Hilfsstoff ist in den Kapseln, Retardkapseln, Retardtabletten und im Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen aller Hersteller enthalten: Lactose
Folgender problematischer Hilfsstoff ist in den Retardtabletten aller Hersteller enthalten: Butylhydroxytoluol
Folgende problematische Hilfsstoffe sind in den Kapseln, Retardkapseln und Retardtabletten mancher Hersteller enthalten: Soja, Propylenglykol
Folgender problematische Hilfsstoffe sind in dem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten: Macrogolglycerolricinoleat 60, Ethanol
Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)
Gehe zu:
CAVE |
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Prophylaxe Lebertransplantatabstoßung |
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Prophylaxe Nierentransplantatabstoßung |
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Prophylaxe Herztransplantatabstoßung ohne Verabreichung von Antikörpern |
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Prophylaxe Herztransplantatabstoßung nach Verabreichung von Antikörpern |
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Steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS); häufig rezidivierendes nephrotisches Syndrom (FRNS); steroidabhängiges nephrotisches Syndrom (SDNS) |
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Prophylaxe Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) nach allogener Stammzelltransplantation (SZT) |
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GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Keine Dosisanpassung erforderlich.
GFR <10 ml/min/1.73m2: Keine Dosisanpassung erforderlich.
Anmerkung: Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.
Kammer- oder Septumhypertrophie
(SmPC Prograf)
Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):
Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte, Blutgerinnungsstörungen, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, Hyponatriämie, andere Elektrolytstörungen, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, verminderter Appetit, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Schlaflosigkeit, Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Albträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, psychotische Störung, Tremor, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörungen, Störungen des Nervensystems, Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenerkrankungen, Katarakt, Tinnitus, ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen, Hypertonie, Blutungen, thromboembolische und ischämische Störungen, periphere Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Infarkt, tiefe Venenthrombose, Dyspnoe, Erkrankungen des Lungenparenchyms, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut, Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma, Durchfall, Übelkeit, gastrointestinaler Entzündungszustand, Magen-Darm-Geschwür und Perforationen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, Ileus paralyticus, akute und chronische Pankreatitis, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung, Cholestase und Ikterus, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholangitis, Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen, Dermatitis, Photosensibilität, Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerz in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Gelenkerkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Oligurie, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, Veränderungen des Harns, Symptome von Harnblase und Harnröhre, Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Dysmenorrhö und Uterusblutungen, asthenische Zustände, fieberhafte Erkrankungen, Ödem, Schmerzen am Verabreichungsort, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur, multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturunverträglichkeit, Druckgefühl in der Brust, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl
Folgende ausgewählte UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:
Agranulozytose, hämolytische Anämie, allergische und anaphylaktische Reaktionen, Blindheit, Neuropathie des Nervus opticus, neurosensorische Taubheit, Perikarderguss, akutes Atemnotsyndrom, Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Leberversagen, Torsade de Pointes
Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
Die verschiedenen Präparate sind nicht austauschbar. Der Austausch von Präparaten mit und ohne retardierte Wirkstofffreisetzung kann zur Abstoßung des Transplantats oder stärkeren Nebenwirkungen führen.
Bei der Umstellung von einer Dosis von 2×/Tag (Kapseln mit normaler Wirkstofffreisetzung) auf eine Dosis von 1×/Tag (Kapsel/Tablette mit retardierter Wirkstofffreisetzung) müssen die Talspiegel vor und innerhalb von 2 Wochen nach der Umstellung kontrolliert werden (ca. 24 h nach der letzten Dosis, direkt vor der folgenden Dosis). Die Umstellung von Prograf® Kapseln auf Advagraf® sollte im Verhältnis 1:1 (in mg) bezogen auf die gesamte Tagesdosis erfolgen. Die Umstellung von Prograf® Kapseln oder Advagraf® auf Envarsus® sollte im Verhältnis 1 : 0,7 (in mg) bezogen auf die gesamte Tagesdosis erfolgen.
Das Modigraf®-Granulat sollte nicht direkt auf Kapseln/Tabletten mit retardierter Wirkstofffreisetzung umgestellt werden.
Bei der Umstellung von Modigraf®-Granulat auf Prograf®-Kapseln mit normaler Wirkstofffreisetzung ist die Gesamtmenge mg/Tag beizubehalten. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die Dosis der Prograf®-Kapseln aufgerundet werden und die höhere Dosis am Morgen verabreicht werden. Die AUC liegt beim Granulat durchschnittlich 18% über der AUC bei Einnahme von Kapseln mit normaler Wirkstofffreisetzung. Bei der Umstellung von Kapseln (normale Wirkstofffreisetzung) auf das Granulat ist die Gesamtmenge mg/Tag beizubehalten oder die gesamte tägliche Dosis nach unten hin abzurunden und dabei die höhere Dosis am Morgen zu verabreichen. Die Talspiegel sind vor der Umstellung und innerhalb 1 Woche nach der Umstellung zu bestimmen.
Sowohl bei pädiatrischen Leber- als auch Nierentransplantationspatient*innen wurde eine geringere Bioverfügbarkeit einer als Rezeptur zubereiteten oralen Suspension im Vergleich zu oralen Kapseln festgestellt (Reding 2002, Schijvens 2020). Dieser Unterschied sollte von den Verschreibenden berücksichtigt werden, insbesondere beim Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen. Engmaschiges TDM wird empfohlen.
Kardiomyopathien
Ventrikuläre Hypertrophie oder Hypertrophie des Septums, die als Kardiomyopathien bezeichnet werden, wurden in seltenen Fällen beobachtet. Die meisten Fälle waren reversibel und traten vor allem bei Kindern mit Tacrolimus-Talspiegeln auf, die weit über den empfohlenen Höchstwerten lagen. Weitere Risikofaktoren sind: vorbestehende Herzerkrankungen, Corticosteroideinnahme, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberladung und Ödeme. Patient*innen sind dahingehend vor und während der Behandlung regelmäßig zu überwachen.
Epstein-Barr-Virus
Kleinkinder (<2 Jahre), die Epstein-Barr-Virus-seronegativ sind, haben Berichten zufolge ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Erkrankungen zu entwickeln. Daher sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Behandlung mit Tacrolimus die EBV-VCA Serologie bestimmt werden. Während der Behandlung wird eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR empfohlen.
Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
Interaktionspartner | Grund | Handlungsempfehlung |
CYP3A4-Induktoren | Steigerung des Metabolismus, verminderte Wirkung und erhöhtes Risiko für Transplantatabstoßung | Kontrolle des Tacrolimusspiegels und ggf. Dosiserhöhung |
CYP3A4-Inhibitoren | Hemmung des Metabolismus, verstärkte Wirkung und erhöhtes Risiko für Neuro- und Nephrotoxizität | Kontrolle des Tacrolimusspiegels und Überwachung der Nierenfunktion |
NSAIDs: Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin | erhöhtes Risiko für Nephrotoxizität | Kontrolle der Nierenfunktion |
Nephrotoxische Arzneistoffe: z.B. Ciclosporin, Clofarabin, Amphotericin B, Teicoplanin, Vancomycin, Amikacin, Gentamicin, Neomycin | erhöhtes Risiko für Nephrotoxizität | gleichzeitige Anwendung vermeiden, Überwachung der Nierenfunktion |
Kaliumsparende Diuretika: z.B. Triamteren, Spironolacton | erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie | Kontrolle des Kaliumspiegels und ggf. Dosisanpassung |
Impfstoffe | verminderte Wirksamkeit des Impfstoffs möglich | Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden, in einigen Fällen können Tot- oder Toxoidimpfstoffe eingesetzt werden |
Allergenextrakte | verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich | Solange eine Immunsuppression durch immunsuppressiv wirkende Arzneimittel anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden. |
Protonenpumpeninhibitoren: z.B. Esomeprazol, Omeprazol, Pantoprazol | erhöhte Tacrolimuskonzentration, erhöhtes Risiko für Neuro- und Nephrotoxizität | Kontrolle des Tacrolimusspiegels und ggf. Dosisreduktion |
Cannabidiol, Cannabis sativa | erhöhte Tacrolimuskonzentration, erhöhtes Risiko für Neuro- und Nephrotoxizität | Kontrolle des Tacrolimusspiegels und ggf. Dosisreduktion |
Mifamurtid | verminderte Wirksamkeit von Mifamurtid möglich | Kombination vermeiden. |
Caspofungin | erhöhte Tacrolimuskonzentration, erhöhtes Risiko für Neuro- und Nephrotoxizität | Kontrolle des Tacrolimusspiegels und ggf. Dosisreduktion |
Sevelamer | verminderte Tacrolimuskonzentration, erhöhtes Risiko für Transplantatabstoßung | Tacrolimus sollte 1 Stunde vor oder mindestens 3 Stunden nach Sevelamer appliziert werden. |
Corticoide | verminderte Tacrolimuskonzentration, erhöhtes Risiko für Transplantatabstoßung | Kontrolle des Tacrolimusspiegels, besonders, wenn Änderungen an einer Corticosteroid-Behandlung vorgenommen werden. |
Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.
Selektive Immunsuppressiva | ||
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Orencia®
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L04AA24 | |
Soliris®
|
L04AA25 | |
Arava®
|
L04AA13 | |
CellCept®, Myfenax®, diverse Generika
|
L04AA06 | |
Rinvoq®
|
L04AA44 |
Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren | ||
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Humira®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Imraldi®, Amgevita®
|
L04AB04 | |
Enbrel®, Benepali®, Erelzi®
|
L04AB01 | |
Simponi®
|
L04AB06 | |
Remicade®, Remsima®, Inflectra®, Zessly®, Flixabi®
|
L04AB02 |
Interleukin-Inhibitoren | ||
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Kineret®
|
L04AC03 | |
Ilaris®
|
L04AC08 | |
Taltz®
|
L04AC13 | |
Cosentyx®
|
L04AC10 | |
RoActemra®
|
L04AC07 | |
Stelara®
|
L04AC05 |
Calcineurin-Inhibitoren | ||
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Sandimmun®, Neoimmun®, Vanquoral®
|
L04AD01 |
Andere Immunsuppressiva | ||
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Imurek®, Immunoprin®, Azafalk®
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L04AX01 | |
Ebetrexat®, Methofill®, Metoject®, MTX-ratiopharm®, Nordimet®, diverse Generika; weiterer ATC-Code: L01BA01
|
L04AX03 |