Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Alter Mittelwert (±SD)	Gewicht (kg) Mittelwert (± SD)	Cl (L/hr/kg)b	Vd (L/kg)c	T1/2 (h)	Referenz
Erwachsene				3,5	SmPC Fraxiparin
Kinder (n=154a) 30 (27) Monate	10 (5,5)	0,037	0,355	6,5	Laporte 1999*
Säuglinge (n=40) 58,4 (60,4) Tage; GA 35,2 (4,3) Wochen	3,7 (2)	0,068			Chen 2024*

a = Alle Kinder hatten einen angeborenen Herzfehler oder eine Herzerkrankung
b = Cl/F
c = Vd/F
* = Daten abgeleitet aus einem popPK-Modell
GA = Gestationsalter

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen
  • Subkutan
    • Off-label

• Therapie von Thromboembolien
  • Subkutan
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen

Subkutan Frühgeborene und Neugeborene [2] [5] [7] 150 IE/kg/Tag in 1 Dosis Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen 1 Monat bis 2 Monate [2] [5] [7] 150 IE/kg/Tag in 1 Dosis Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen 2 Monate bis 2 Jahre [2] [5] [7] 120 IE/kg/Tag in 1 Dosis Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen 2 Jahre bis 12 Jahre [2] [3] [5] [7] 100 IE/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 2.850 IE/Dosis. bei normalem Risiko. Bei Hochrisikopatient*innen max. 5700 IE/Dosis. Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen 12 Jahre bis 18 Jahre [5] [7] 85,5 IE/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 2.850 IE/Dosis. bei Patient*innen mit normalem Risiko. Bei Hochrisikopatient*innen (einschließlich COVID-19-Patient*innen) maximal 5700 IE/Dosis. Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Therapie von Thromboembolien

Subkutan Frühgeborene und Neugeborene [10] [12] [13] 300 - 360 IE/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen 1 Monat bis 2 Monate [1] [3] [4] [5] [7] [9] [11] [12] [13] [14] 300 - 360 IE/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen 2 Monate bis 2 Jahre [1] [3] [4] [5] [7] 240 IE/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen 2 Jahre bis 12 Jahre [1] [3] [4] [5] [7] 200 IE/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen 12 Jahre bis 18 Jahre [1] [5] [7] 171 IE/kg/Tag in 2 Dosen. Das entspricht: < 40 kg: 85,5 IE/kg 2 x täglich 40-49 kg: 7600 IE 1 x täglich oder 3800 IE 2 x täglich 50-59 kg: 9500 IE 1 x täglich oder 4750 IE 2 x täglich 60-69 kg: 11400 IE 1 x täglich oder 5700 2 x täglich 70-79 kg: 13300 IE 1 x täglich oder 6650 IE 2 x täglich 80-89 kg: 15200 IE 1 x täglich oder 7600 2 x täglich > 90 kg: 17100 IE 1 x täglich oder 8550 IE 2 x täglich Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Tiefe Venenthrombose:

• GFR ≥50: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• GFR 30-50: 1. Dosis 100% der normalen Einzeldosis, dann 75% der normalen Einzeldosis, Intervall zwischen zwei Dosen: 12 Stunden; bei Anwendung über mehr als 3 Tage Dosis entsprechend dem Anti-Xa-Spiegel.
• GFR 10-30: 1. Dosis 100% der normalen Einzeldosis, dann 50% der normalen Einzeldosis, Intervall zwischen zwei Dosen: 12 Stunden; bei Anwendung über mehr als 3 Tage Dosis entsprechend dem Anti-Xa-Spiegel.
• GFR <10: Es kann keine allgemeingültige Empfehlung gegeben werden.

Prophylaxe von thromboembolischen Komplikationen:

GFR ≥10: Keine Dosisanpassung erforderlich.
GFR <10: Es kann keine allgemeingültige Empfehlung gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Clearance von niedermolekularen Heparinen verzögert sein. Dies lässt sich anhand der Kreatinin-Clearance nicht vollständig vorhersagen.

Klinische Folgen:
Blutungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (≥ 10%): Hämorrhagische Manifestationen an verschiedenen Stellen (inklusive Fälle von spinalen Hämatomen) (häufiger bei Patienten mit anderen Risikofaktoren), Hämatom an der Injektionsstelle

Häufig (1-10%): Offene oder versteckte Blutungskomplikationen (insbesondere an Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Bereich des Gastrointestinal - und Urogenitaltraktes), die zu hämorrhagischen Anämien führen können, Reaktionen an der Injektionsstelle, Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration, Anstieg der Aminotransferase-, Gamma-GT-, LDH- und Lipase-Konzentration, erhöhte Transaminasen

Gelegentlich (0,1-1%): Leichte, vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I)

Selten (0,1-0,01%): Thrombozytopenie (einschließlich Antikörpervermittelter Heparininduzierter Thrombozytopenien (Typ II)), Thrombozytose, Eosinophilie (reversibel nach Absetzen), anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem, reversibler Hypoaldosteronismus, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Pruritus, Alopezie, Hautnekrose (normalerweise an der Injektionsstelle), Kalzifikation an der Injektionsstelle, allergische Reaktionen mit Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Temperaturanstieg, Kopfschmerz, Urtikaria, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmus, Hypotonie

Sehr selten (< 0,01%): Thrombozythämie über 1.000.000/mm3 (hauptsächlich postoperativ), Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich kutane Reaktionen), reversible Hyperkaliämie in Zusammenhang mit Heparininduzierter Aldosteron-Suppression (insbesondere bei Risikopatienten), Priapismus, Nekrose an der Injektionsstelle

Häufigkeit nicht bekannt: Kopfschmerz, Migräne

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Heparin oder Heparinderivate, einschließlich sonstiger niedermolekularer Heparine
• Heparinallergie einschließlich anamnestisch gesicherter oder vermuteter immunologisch bedingter Heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT Typ II)
• Hämorrhagische Diathesen wie z.B. Hämophilie, Purpura, Thrombozytopenie, erhöhte kapillare Permeabilität des Patienten
• Hämorrhagischer Insult, Enzephalomalazie, akute intrakranielle Blutungen, operative Eingriffe am Zentralnervensystem sowie am Auge, proliferative Retinopathie diabetica
• Ulcus pepticum, Blutungen im Gastrointestinaltrakt
• Blutungen in der Lunge, aktive Tuberkulose
• Blutungen der Niere
• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min) bei Patienten die Nadroparin zur Therapie thromboembolischer Prozesse und instabiler Koronargefäßerkrankungen (instabile Angina und Non Q-wave–Infarkt) erhalten
• unkontrollierte schwere Hypertonie
• Leberversagen
• Akute Pankreatitis
• Akute infektiöse Endocarditis
• Blutungen oder vergrößertes Risiko für Blutungen in Verbindung mit Störungen der Hämostase, außer bei verbreiteter intravaskulärer Gerinnung, die nicht durch Heparin induziert ist
• Organische Läsionen die bluten können (z.B. Magengeschwür)
• Hämorrhagische Schlaganfälle
• Eine Lokalanästhesie bei einem gewählten chirurgischen Eingriff ist kontraindiziert, wenn zu einem therapeutischen Zweck ein niedermolekularen Heparinen (NMH) verabreicht wird.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Grundsätzlich erhalten Kinder unter 12 Jahren keine Thromboseprophylaxe, es sei denn, sie haben bereits eine Thromboembolie erlitten und/oder weisen mehrere Risikofaktoren für eine Thrombose auf.

6 mg Protaminsulfat neutralisieren ungefähr 950 IE Anti-FXa-Nadroparin. Siehe auch Monographie Protamin.

Anti-FXa-Spiegel und Monitoring:
Anti-FXa-Spiegel sollten 4 h nach der Verabreichung gemessen werden, erste Messung des Anti-FXa-Spiegels nach der 3. Dosis.
Ziel-Anti-FXa-Spiegel:
therapeutisch:
Bei 2x täglicher Dosierung von LMWH: 0,5 - 1,0 U/mL
Bei 1x täglicher Dosierung von LMWH: 1,0-2,0 U/mL
prophylaktisch: 0,1-0,4 U/mL
Für COVID-19-Patient*innen auf der Intensivstation: <0,7 U/mL

≥ 40 kg: Im Allgemeinen ist kein Anti-FXa-Monitoring erforderlich, außer bei kranken Kindern, Co-Medikation und/oder schlechter Nierenfunktion.

Es nicht notwendig nach jeder Dosisanpassung erneut 3 Dosen abzuwarten. Dies sollte in Rücksprache mit dem Labor erfolgen. Wenn therapeutische Spiegel erreicht sind, ist ein weiteres Monitoring der Spiegel nur angezeigt bei Neugeborenen, schwerkranken Patient*innen während einer Therapie mit Asparaginase (aufgrund des verminderten Antithrombins).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen entnehmen Sie bitte den aktuellen Fachinformationen (https://aspregister.basg.gv.at/).

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

Vitamin-K-Antagonisten
	Phenprocoumon Marcoumar®	B01AA04

Heparingruppe
	Dalteparin Fragmin®	B01AB04
	Enoxaparin Lovenox®, Inhixa®	B01AB05
	Unfraktioniertes Heparin Heparin Gilvasan®	B01AB01

Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin
	Acetylsalicylsäure Thrombo ASS®, Aspirin Protect®, Herzschutz ASS®, Thrombostad®, ASS Hexal®; Syn: ASS	B01AC06
	Clopidogrel Plavix®	B01AC04
	Epoprostenol Flolan®, Dynovas®	B01AC09

Enzyme
	Alteplase (r-tPA) Actilyse®	B01AD02

Direkte Thrombininhibitoren
	Dabigatran Pradaxa®	B01AE07

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
	Rivaroxaban Xarelto®	B01AF01

Andere antithrombotische Mittel
	Defibrotid Defitelio®	B01AX01

Referenzen

1. Ommen van CH, et al, Nadroparin Therapy in Pediatric Patients With Venous Thromboembolic Disease, J Pediatr Hematol Oncol, 2008, 30, 230–234
2. M. Cnossen, Expertopinie sectie Benigne Hematologie profylaxe dosering [Expertenmeinung Fachgruppe Benigne Hämatologie Prophylaxe-Dosierung], 14 jan 2014
3. CBO, Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose [Leitlinie zur Diagnose, Prävention und Behandlung von venösen Thromboembolien und zur Sekundärprävention von arteriellen Thrombosen], http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/Overzicht-richtlijnen/, 2009, Aufgerufen 09jun2010
4. NVK [Niederländische Gesellschaft für Kinderheilkunde], Werkboek kinderhematologie [Arbeitsbuch Kinderhämatologie], http://www.hematologienederland.nl/werkboek-kinderhematologie, 2014, Aufgerufen 20-01-14
5. Klaassen ILM. et al, Are low-molecular-weight heparins safe and effective in children? A systematic review., Blood Rev, 2018, DOI: 10.1016/j.blre.2018.06.003
6. van Ommen, CH, Expert opinion Behandeling zuigelingen VTE Sectie Kinderhematologie [Expertenmeinung Behandlung von VTE bei Säuglingen, Fachgruppe Pädiatrische Hämatologie], 29-04-2019
7. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, sectie kinderhematologie [Niederländische Gesellschaft für Kinderheilkunde, Arbeitsgruppe Kinderhämatologie], Richtlijn Diagnostiek en behandeling van veneuze trombo-embolische complicaties bij neonaten en kinderen tot 18 jaar [Leitlinie zur Diagnose und Behandlung venöser thromboembolischer Komplikationen bei Neugeborenen und Kindern bis zu 18 Jahren], https://hematologienederland.nl/kwaliteit/werkboek-kinderhematologie , 2020, jan , 1e revisie
8. NKFK Werkgroep nierfunctiestoornissen [NKFK Arbeitsgruppe Nierenfunktionsstörung], Extrapolatie van KNMP risico analyse "Verminderde nierfunctie" voor volwassenen naar kinderen [Extrapolation der KNMP-Risikoanalyse "Eingeschränkte Nierenfunktion" für Erwachsene auf Kinder], 20 Dec 2021
9. Dutch Pediatric Society, Guideline Neonatal central venous catheter trombosis, https://www.nvk.nl/themas/kwaliteit/richtlijnen/richtlijn?componentid=9207808, 2012
10. Laporte S, et al , Population pharmacokinetic of nadroparin calcium (Fraxiparine) in children hospitalised for open heart surgery.., Eur J Pharm Sci, 1999, 8(2):, 119-25
11. Mylan Healthcare B.V, SmPC Fraxiparine (RVG 11878) 15-01-2024, www.geneesmiddelinformatiebank.nl
12. Chen Y., Is the current therapeutic dosage of nadroparin adequate for neonates and infants under 8 months with thromboembolic disease? a population pharmacokinetic study from a national children's medical center. , Front Pharmacol, 2024, 15, 1331673
13. Sol J, et al., Effectiveness and Safety of Nadroparin Therapy in Preterm and Term Neonates with Venous Thromboembolism. , J Clin Med, 2021, 10(7)., 1483
14. Dutch Pediatric Society, Richtlijn Perinatal stroke, https://www.nvk.nl/themas/kwaliteit/richtlijnen/richtlijn?componentid=6881311, 2011
15. Mylan Österreich GmbH, SmPC Fraxiparin Fertigspritzen (1-21067), aufgerufen am 07.03.2023, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/

Änderungsverzeichnis

• 09 Oktober 2024 12:17: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur über die Anwendung von Nadroparin bei Neugeborenen wurde ausgewertet. Dies führte zur Ergänzung von PK-Daten und zur Erweiterung der Dosierungsempfehlungen auf Frühgeborene.
• 13 Juli 2023 17:10: Neue Monographie