Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Juárez Olguín et al. 2004 ermittelten die folgenden pharmakokinetischen Parameter bei Kindern, denen Acetylsalicylsäure 25 mg/kg/Dosis oral verabreicht wurde:

	JIA (n=17)	Poststreptokokken-reaktive Arthritis (n=17)	Gesunde Kontrollgruppe (n=15)
Alter (Jahre)	13,5 (9,0-15,0)	12,0 (2,70-14,0)	14 (12-16)
Cmax (mmol/L)	5,20 (0,38-10,26)	3,70 (0,26-8,30)	5,32 (0,27-8,60)
Tmax (h)	3,7 (1,8-4,0)	3,6 (1,4-4,1)	3,7 (2,0-4,0)
T½ (h)	4,44 (0,74-11,74)	1,56 (0,76-2,04)	4,5 (0,65-5,77)

C_max und T½ unterschieden sich statistisch signifikant zwischen der JIA- und der Poststreptokokken-reaktiven Arthritis-Gruppe sowie zwischen der Poststreptokokken-reaktiven Arthritis-Gruppe und der Kontrollgruppe, aber nicht zwischen der JIA-Gruppe und der gesunden Kontrollgruppe.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Kawasaki-Syndrom
  • Intravenös
    • Kein Präparat in Ö zugelassen (09/2021)
  • Oral
    • Off-label
• Hemmung der Thrombozytenaggregation
  • Intravenös
    • Kein Präparat in Ö zugelassen (09/2021)
  • Oral
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Kawasaki-Syndrom

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [1] [2] [3] [10] [11] [12] [13] Initialdosis: Acetylsalicylsäure: 30 - 50 mg/kg/Tag in 3 - 4 Dosen. Max: 3.000 mg/Tag. Erhaltungsdosis: Nachdem sich die Temperatur normalisiert hat und das CRP gesunken ist: Dosis reduzieren auf 3 - 5 mg/kg/Tag in 1 Dosis Es gibt nur wenig Evidenz für die Notwendigkeit einer hohen Anfangsdosis, sodass die Therapie auch mit der Erhaltungsdosis von 3-5 mg/kg/Tag begonnen werden kann Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [10] [11] [12] Initialdosis: Acetylsalicylsäure: 30 - 50 mg/kg/Tag in 3 - 4 Dosen. Max: 3.000 mg/Tag. Erhaltungsdosis: Nachdem sich die Temperatur normalisiert hat und das CRP gesunken ist: Dosis reduzieren auf 3 - 5 mg/kg/Tag in 1 Dosis Es gibt nur wenig Evidenz für die Notwendigkeit einer hohen Anfangsdosis, sodass die Therapie auch mit der Erhaltungsdosis von 3-5 mg/kg/Tag begonnen werden kann.

Prophylaxe und Behandlung thromboembolischer Ereignisse (kardiale Erkrankungen und Schlaganfall)
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [7] [8] Acetylsalicylsäure: 3 - 5 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 80 mg/Tag. Oral 1 Monat bis 18 Jahre [7] [8] [14] [15] Acetylsalicylsäure: 3 - 5 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 80 mg/Tag.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Bei einer eingeschränkten Nierenfunktion gilt Folgendes:

• Es sollte abgewogen werden, ob der Einsatz eines NSAIDs gerechtfertigt ist.
• Wenn Acetylsalicylsäure dennoch verordnet wird und der Patient zu einer Risikogruppe gehört: Nierenfunktion vor und innerhalb einer Woche nach Beginn der Einnahme von Acetylsalicylsäure in hohen Dosen überprüfen.
• Bei niedrigen Dosen (Thrombozytenaggregationshemmung) ist keine Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

 

Klinische Konsequenzen

Risikofaktoren sind Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, chronische Nierenerkrankung, Ursachen, die zu Dehydratation führen (z. B. auch Sommerhitze), Einnahme von Arzneimitteln, die die Nierenfunktion einschränken können, wie Diuretika oder RAAS-Hemmer.

NSAIDs (einschließlich COX-2-Hemmer) können aufgrund einer verminderten Nierendurchblutung (durch Hypovolämie) akutes Nierenversagen verursachen. Normalerweise wird eine übermäßige Abnahme der Nierendurchblutung durch eine erhöhte Prostaglandinsynthese in den Nieren verhindert; NSAIDs stören diesen Kompensationsmechanismus. Eine verminderte Nierendurchblutung führt auch zu Wasser- und Salzretention, was zu einer Verschlimmerung oder Entwicklung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz führt.

Acetylsalicylsäure kann das Blutungsrisiko bei Nierenversagen weiter erhöhen.

Bei Dialyse

Hämodialyse/kontinuierliche venovenöse Hämodialyse/Hämo(dia)filtration:

• Restnierenfunktion (Urinproduktion) IST VORHANDEN: Anwendung vermeiden, um Restnierenfunktion zu schonen
• Restnierenfunktion (Urinproduktion) NICHT VORHANDEN: Anwendung muss nicht vermieden werden

Dialysepatienten haben ein höheres Blutungsrisiko, das wahrscheinlich mit einer gestörten Thrombozytenfunktion zusammenhängt. Das Blutungsrisiko kann weiter erhöht werden, wenn zu Beginn der Hämodialyse ein LMWH (niedermolekulares Heparin) verabreicht wird, um die Gerinnung im extrakorporalen Kreislauf zu verhindern.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

leichte, häufig passagere Transaminase-Erhöhung; (gewöhnlich reversibler) Tinnitus

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10%): erhöhte Blutungsneigung, Bauchschmerzen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle, Dyspepsie

Gelegentlich (0,1-1%): Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautreaktionen, Hautrötung, Urtikaria, Pruritus, Rhinitis, Dyspnoe, Magen- oder Darmblutungen sowie Magen- oder Darmgeschwüre, die sehr selten zu Perforation führen können

Selten (0,1-0,01%): Thrombozytopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Überempfindlichkeitsreaktionen wie schwere Hautreaktionen (sehr selten bis hin zu Erythema exsudativum multiforme und toxischer epidermaler Nekrolyse [Lyell-Syndrom]), eventuell mit Blutdruckabfall, Anfällen von Atemnot, anaphylaktischen Reaktionen oder Quincke-Ödem, einschließlich Schock, vor allem bei Asthmatikern, Kopfschmerzen, Vertigo, Konfusion, verminderte Hörfähigkeit, Tinnitus, hämorrhagische Vaskulitis, Bronchospasmen, Asthmaattacken, Erythema nodosum, Reye-Syndrom, schwerwiegende Blutungen, wie z.B. zerebrale Blutungen, besonders bei Patienten mit nicht eingestelltem Bluthochdruck und/oder gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien

Sehr selten (< 0,01%): Hypoglykämie, Erhöhungen der Leberwerte, Leberfunktionseinschränkung, Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Auftreten von Blutungen mit verlängerter Blutungszeit wie Epistaxis, Zahnfleischbluten, Purpura, Hyperurikämie, bestehende (Hämatemesis, Melaena) oder okkulte Magen-Darm-Blutungen, die eine Eisenmangelanämie verursachen können (häufiger bei höherer Dosierung)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen andere Salicylate, nicht-steroidale antiinflammatorisch wirksame Arzneimittel (NSAR)
• Asthma in der Vorgeschichte, ausgelöst durch Salicylate oder Substanzen mit ähnlichem Wirkmechanismus, speziell nicht-steroidale antiinflammatorisch wirksame Arzneimittel (NSAR)
• akute Magen-Darm-Ulzera
• gastrointestinale Blutungen oder Perforation (Magen- oder Darmdurchbruch) in der Vorgeschichte, die durch eine vorherige Therapie mit NSAR bedingt waren
• aktive oder in der Vorgeschichte bekannte Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre/ Hämorrhagie mit mindestens zwei unverkennbaren Episoden von erwiesener Ulzeration oder Blutungen
• hämorrhagische Diathese, Gerinnungsstörungen wie Bluterkrankheit (Hämophilie) und Thrombozytopenie
• schwere Leberfunktionsstörungen
• schwere Nierenfunktionsstörungen
• schwere Herzinsuffizienz
• letztes Trimenon der Schwangerschaft
• Hyperoxalurie

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei Kindern mit viralen Infektionen, die Acetylsalicylsäure einnahmen, wurde das Reye-Syndrom beobachtet. In einer solchen Situation sollte Acetylsalicylsäure nur bei Unwirksamkeit jeglicher Alternativen verabreicht werden. Anhaltendes Erbrechen, Bewusstseinsverlust oder Verhaltensstörungen können auf das Reye-Syndrom hinweisen. Beim Auftreten dieser Symptome ist die Behandlung abzubrechen.

Die Ausscheidung von Acetylsalicylsäure ist stark vom pH-Wert des Urins abhängig. Eine Harnalkalisierung kann den Anteil unveränderter ASS in der Ausscheidung von ca 10% auf ca. 80% erhöhen.

Bei adipösen Kindern wird empfohlen, die Dosierung auf Basis des Gesamtkörpergewichts für kurzzeitige Loading-Dosen wie z. B. beim Kawasaki-Syndrom zu ermitteln. Für die Langzeitanwendung kann aufgrund eines erhöhten Akkumulationsrisikos das ideale Körpergewicht verwendet werden (Ross et al. 2015). Berechnung des idealen Körpergewichts:
(0,5 x BMI für das Alter) x Körpergröße in m²

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen (https://aspregister.basg.gv.at/).

Wechselwirkungen

• Wirkstoffe mit Wirkung auf die Thrombozytenaggreationshemmung (Clopidogrel, Prasugrel, Tacagrelor, NSAIDs, SSRIs) und Antikoagulantien: Verstärkte Blutungsneigung
• Systemische Glukokortikoide: Erhöhtes Risiko für Gastrointestinale Ulzera und Blutungen
• NSAIDs: Verringerte Wirkung durch kompetitive Wirkung an der Cyclooxygenase 1 der Thrombozyten möglich. Die Einnahme von anderen NSAIDs sollte 8 Stunden vor oder 30 – 120 Minuten nach der der Einnahme von ASS erfolgen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Vitamin-K-Antagonisten
	Phenprocoumon Marcoumar®	B01AA04

Heparingruppe
	Dalteparin Fragmin®	B01AB04
	Enoxaparin Lovenox®, Inhixa®	B01AB05
	Nadroparin Fraxiparin®	B01AB06
	Unfraktioniertes Heparin Heparin Gilvasan®	B01AB01

Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin
	Clopidogrel Plavix®	B01AC04
	Epoprostenol Flolan®, Dynovas®	B01AC09

Enzyme
	Alteplase (r-tPA) Actilyse®	B01AD02

Direkte Thrombininhibitoren
	Dabigatran Pradaxa®	B01AE07

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
	Rivaroxaban Xarelto®	B01AF01

Andere antithrombotische Mittel
	Defibrotid Defitelio®	B01AX01

Referenzen

1. Kneepkens CMF et al, Werkboek Kinderreumatologie [Arbeitsbuch Kinderrheumatologie], VU Uitgeverij [VU Verlag], 2014, 3. Auflage
2. Brogan PA, Kawasaki disease: an evidence based approach to diagnosis, treatment, and proposals for future research, Arch Dis Child, 2002, 4, 286–290
3. AWMF-Leitlinie (S1), Vaskulitiden – Kawasaki-Syndrom (027/063), 01/2013
4. Bayer, SmPC Aspirin® i.v. 500mg, 54243.00.00, 01/2018
5. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittelformularium für Kinder], 2007
6. Juárez Olguín, H., et al. , Comparative pharmacokinetics of acetyl salicylic acid and its metabolites in children suffering from autoimmune diseases, Biopharm Drug Dispos, 2004, 25 (1), 1-7
7. Giglia, T.M., et al. , Prevention and treatment of thrombosis in pediatric and congenital heart disease: a scientific statement from the American Heart Association, Circulation, 2013, 128 (24), 2622-703
8. Monagle, P., et al. , Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, Chest, 2012, 141 (2 Suppl), e737S-e801S
9. Ross, E. L., et al., Development of recommendations for dosing of commonly prescribed medications in critically ill obese children, Am J Health Syst Pharm, 2015, 72 (7), 542-56
10. Zheng, X., et al. , Efficacy between low and high dose aspirin for the initial treatment of Kawasaki disease: Current evidence based on a meta-analysis., PLoS One, 2019, 14 (5), e0217274
11. Jia, X., et al., What dose of aspirin should be used in the initial treatment of Kawasaki disease? A meta-analysis., Rheumatology (Oxford) , 2020, 59(8), 1826-1833
12. Platt, B., et al. , Comparison of Risk of Recrudescent Fever in Children With Kawasaki Disease Treated With Intravenous Immunoglobulin and Low-Dose vs High-Dose Aspirin, JAMA Netw Open, 2020, 3 (1), e1918565
13. De Graeff et al:, European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease the SHARE initiative. , Rheumatology, 2019, April 1; 58(4), 672-682
14. Sträter R, et al., Aspirin versus low-dose low-molecular-weight heparin: antithrombotic therapy in pediatric ischemic stroke patients: a prospective follow-up study., Stroke, 2001, 32(11), 2554-8
15. Bonduel M, et al. , Arterial ischemic stroke and cerebral venous thrombosis in children: a 12-year Argentinean registry. , Acta Haematol, 2006, 115(3-4), 180-5
16. Bayer Austria Ges.m.b.H., SmPC Aspirin Protect Filmtabletten 100 mg (1-25792), aufgerufen am 07.09.2021, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/
17. G.L. Pharma GmbH, SmPC Thrombo ASS Filmtabletten 50 mg (1-19829), aufgerufen am 07.09.2021, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/

Änderungsverzeichnis

• 16 Juli 2024 10:25: Die Indikation "Thrombozytenaggregationshemmung" wurde nach einer erneuten Prüfung der verfügbaren wissenschaftlichen Literatur in "Prophylaxe und Behandlung thromboembolischer Ereignisse" geändert.
• 28 August 2023 08:22: Dosierungshäufigkeit bei der Indikation "Kawasaki-Syndrom" an europäische Konsensleitlinie angepasst.
• 06 Oktober 2021 07:53: Neue Monographie