Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Es wurden folgende kinetische Parameter ermittelt (Smit 1999 und Al Za'abi 2006):

Alter	n=	Cmax (mg/l)	Vd (l/kg)	Cl (ml/min/kg)	T1/2 (h)
4-12 Jahre	10	6,23-13,87	0,60-1,07 (Mittelwert 0,88)	-	-
1-123 Tage PNA (23-42,2 Wochen GA)	83	-	0,33-2,14 (Mittelwert 1,03)	0,03-2,32 (Mittelwert 0,38)	2,54-205 (Mittelwert 32,8)

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Persistierender Status epilepticus
  • Intravenös
    • ≥2 Jahre: On-label
• Epilepsie: partielle Anfälle, generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Erhaltung nach Status epilepticus
  • Oral
    • ≥2 Jahre: On-label
• Arrhythmien
  • Oral
    • Off-label
  • Intravenös
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Persistierender Status epilepticus

Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [2] [10] [14] 20 mg/kg/Dosis, Bolus über 20 min. Maximale Einzeldosis: 1.500 mg/Dosis. Eine zusätzliche Loading Dose von 10 mg/kg in 10 min kann erwogen werden CAVE: Die in Österreich verfügbare Epanutin®-Injektionslösung enthält Propylenglykol (414,4 mg/mL) und Ethanol. Es kann bereits in den empfohlenen Dosierungen zu möglichen Nebenwirkungen kommen. (Eine Dosis von 20 mg/kg Phenytoin würde zu einer Aufnahme von 165,6 mg/kg Propylenglykol führen). Grenzwerte beachten und das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den individuellen Fall abwägen. (siehe problematische Hilfsstoffe Propylenglykol, Ethanol)

Epilepsie: partielle Anfälle, generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Erhaltung nach Status epilepticus
Oral 1 Monat bis 2 Jahre [1] [11] [12] [13] 10 - 15 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. 2 Jahre bis 10 Jahre [1] [11] [12] [13] 6 - 10 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. 10 Jahre bis 18 Jahre [1] [11] [12] [13] 4 - 5 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen.

Arrhythmien

Oral 1 Monat bis 2 Jahre [1] Initialdosis: 15 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Je nach Spiegel 8 - 12 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal (Kinderkardiologie) mit Erfahrung in der Anwendung von Phenytoin. 2 Jahre bis 18 Jahre [1] [8] [9] Initialdosis: 15 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: 4 - 6 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal (Kinderkardiologie) mit Erfahrung in der Anwendung von Phenytoin. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre Initial 1,25 mg/kg/Dosis, Bolus über 5 min. Wiederholen bis zur kumulativen Maximaldosis von 15 mg/kg (= Initialdosis über 1 h). Behandlung durch oder nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal (Kinderkardiologie) mit Erfahrung in der Anwendung von Phenytoin CAVE: Die in Österreich verfügbare Epanutin®-Injektionslösung enthält Propylenglykol (414,4, mg/mL) und Ethanol. Es kann bereits in den empfohlenen Dosierungen zu möglichen Nebenwirkungen kommen. Grenzwerte beachten und das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den individuellen Fall abwägen. (siehe problematische Hilfsstoffe Propylenglykol, Ethanol)

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Bei Nierenfunktionsstörung kann die Plasmaproteinbindung abnehmen. Bei verminderter Proteinbindung steigt die freie Fraktion (Abnahme der Gesamtkonzentration bei gleichbleibender freier Konzentration). Auch bei einer normalen Gesamtkonzentration können Vergiftungserscheinungen auftreten.

Kreatinin Clearance < 30 ml/min:
Dosis entsprechend der freien Phenytoin-Konzentration

 

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Konzentrationsabhängige UAW: Nystagmus, Ataxie, Sedierung.
UAW bei chronischer Anwendung: Hautanomalien, Zahnfleischhyperplasie, kognitive Beeinträchtigungen. (Rademaker 2007)
Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion ist insbesondere bei Kindern möglich (SmPC Phenydan).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10%): geistige Verwirrtheit, Nystagmus, Ataxie, verwaschene Sprache, verminderte Koordination, Schwindel; zerebelläre Atrophie (bei erhöhten Phenytoin-Spiegeln und/oder Langzeitanwendung), morbilliformes Exanthem (masern-ähnlich), Dermatitis

Gelegentlich (0,1-1%): Schlaflosigkeit, vorübergehende Nervosität, motorische Unruhe, Benommenheit, Kopfschmerzen, Parästhesien, Somnolenz, Geschmacksveränderungen, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, toxische Hepatitis, Leberschäden, scarlatiniforme oder morbilliforme Exantheme, Hypertrichose, Hirsutismus und Chloasma, manchmal von Fieber begleitet, Vergröberung der Gesichtszüge, Lippenvergrößerung, Gingivahyperplasie, Dupuytren-Kontrakturen, Peyronie's-Krankheit

Sehr selten (< 0,01%): Dyskinesien einschließlich Chorea, Dystonie, Tremor und Asterixis. Schwerere Formen mit möglicherweise letalem Ausgang inkludierten bullöse, exfoliative oder purpurische Dermatitis und Lupus erythematodes. Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCARs): von AGEP, Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN, Lyell-Syndrom)

Häufigkeit nicht bekannt: akutes Leberversagen, Urtikaria, Störungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarks, manchmal mit fatalem Ausgang, einschließlich megaloblastischer Anämie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Panzytopenie, mit oder ohne Knochenmarkssuppression, Makrozytose und aplastischer Anämie (besonders nach oraler Langzeitmedikation bei hohen Blutspiegelwerten), Lymphadenopathie einschließlich benigner Lymphknotenhyperplasie, Pseudolymphom, Lymphom, Morbus Hodgkin und Aplasie der roten Blutkörperchen, anaphylaktoide Reaktionen, Anaphylaxie, Hypersensitivitätssyndrom (inkludierend, aber nicht begrenzt auf Symptome wie Arthralgien, Eosinophilie, Fieber, Leberdysfunktion, Lymphadenopathie oder Ausschlag), systemischer Lupus erythematodes, Periarteriitis nodosa und Veränderungen der Immunglobuline. Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Exantheme und Lebertoxizität (bei schwarzen Patienten), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (HSS/DRESS), Angioödem, Asystolie/Herzstillstand, Bradykardie, Hypotonie, Schilddrüsenfunktionstest abnormal

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen andere Hydantoine
• AV-Block II. und III. Grades
• sinuatrialer Block

Injektionslösung:

• vorbestehende schwere Schädigung der Blutzellen und des Knochenmarks
• schwere Hypotonie (Blutdruck systolisch < 90 mmHg)
• innerhalb der ersten 3 Monate nach Myokardinfarkt und bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35%)
• Sinusbradykardie (< 50 Schläge pro Minute)
• Syndrom des kranken Sinusknotens
• Adams-Stokes-Syndrom
• Die gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin und Delavirdin ist aufgrund der Möglichkeit eines Verlustes des virologischen Ansprechens und möglicher Resistenz gegenüber Delavirdin oder der Klasse der nicht-nukleosidischen reversen Transkriptase-Hemmer kontraindiziert.

Tabletten:

• Leukopenie
• Dekompensierte Leberinsuffizienz

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

CAVE: Epanutin®-Injektionslösung: Propylenglykol- und Ethanolgehalt beachten. Es kann bereits in den empfohlenen Dosierungen zu Überschreitungen der empfohlenen Grenzwerte und damit verbundenen unerwünschten Wirkungen kommen (siehe problematische Hilfsstoffe). An Säuglinge und Kleinkinder bis 2 Jahre soll Epanutin® möglichst nicht gegeben werden.

Nicht mit calciumhaltigen Produkten kombinieren, z.B. Sondennahrung.
CAVE: schlechte Bioverfügbarkeit bei Neugeborenen nach oraler Verabreichung.
Erste Anzeichen einer Überdosierung: Ataxie, Nystagmus, Verhaltensstörungen (Rademaker 2007).

Nichtlineare Kinetik: Erhöhung der Dosis in immer kleineren Schritten.
Therapeutische Plasmakonzentration Epilepsie: 10-20 mg/l; nicht-eiweißgebundene Konzentration: 1-2 mg/L
Therapeutische Plasmakonzentration Arrhythmie: 8-18 mg/l; nicht-eiweißgebundene Konzentration: 0,8-1,8 mg/L
(Rademaker 2007)

Phenytoin kann das Dravet-Syndrom verschlimmern (NVN 2017).

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen können auf einen anormalen Arzneimittelmetabolismus zurückzuführen sein. CYP2C9 kann für das unterschiedliche Ansprechen verantwortlich sein. Eine Genotypisierung kann in Betracht gezogen werden.

Patient*innen mit HLA-B*1502 scheinen ein hohes Risiko für das Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse zu haben. Keine Anwendung bei dieser Patientengruppe, es sei denn, es gibt keine Alternativen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen entnehmen Sie bitte den aktuellen Fachinformationen (https://aspregister.basg.gv.at/).

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline®	N03AA03

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petinimid®, Ethosuximid neuraxpharm	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretol®, Neurotop®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure (Natriumvalproat) Convulex®, Depakine®	N03AG01

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin® , Gabadal® , div. Generika	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, diverse Generika	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Pregamid®, Lyribastad®, Pregatab®, div. Generika	N03AX16
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®, Topilex®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®	N03AX15

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittelformularium für Kinder], 2007
2. Waardenburg van DA, et al., Richtlijn status epilepticus kinderen ouder dan één maand. [Leitlinie Status epilepticus, Kinder älter als 1 Monat], Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Gesellschaft für Kinderheilkunde], August 2005
3. Apotex Europe BV, SPC Diphantoine (RVG 02975/08050/08051/02976), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 30 april 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h02975.pdf
4. Kamps WA et al, Werkboek ondersteundende behandeling kinderoncologie [Arbeitsbuch Supportive Therapie in der Kinderonkologie], VU Uitgeverij, 2005
5. NVN, Richtlijn epilepsie; Status epilepticus; bij kinderen; Flowchart kinderen [Leitlinie Epilepsie; Status epilepticus bei Kindern], 2017
6. Al Za’abi M, et al, Application of routine monitoring data for determination of the population pharmacokinetics and enteral bioavailability of phenytoin in neonates and infants with seizures, Ther Drug Monit, 2006, 28, 793-9
7. Smit A, et al, Practical management of therapeutic diphenylhydantoin concentrations in children, S Afr Med J, 1999, 89, 1092-7
8. Kavey RE, et al, Phenytoin therapy for ventricular arrhythmias occurring late after surgery for congenital heart disease, Am Heart J, 1982, 104, 794-8
9. Garson A Jr, et al, Control of late postoperative ventricular arrhythmias with phenytoin in young patients, Am J Cardiol, 1980, 46, 290-4
10. Agarwal P, et al, Randomized study of intravenous valproate and phenytoin in status epilepticus, Seizure, 2007, 16, 527-32
11. Canadian Study Group for Childhood Epilepsy., Clobazam has equivalent efficacy to carbamazepine and phenytoin as monotherapy for childhood epilepsy, Epilepsia, 1998, 39, 952-9
12. Pal DK, et al, Randomised controlled trial to assess acceptability of phenobarbital for childhood epilepsy in rural India, Lancet, 1998, 351, 19-23
13. Thilothammal N, et al, Comparison of phenobarbitone, phenytoin with sodium valproate: randomized, double-blind study, Indian Pediatr, 1996, 33, 549-55
14. Kruiff de CC. et al, Richtlijn Epileptische aanvallen/status epilepticus > 1 maand. [Leitlinie epileptische Anfälle/Status epilepticus > 1 Monat], Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde , 2012
15. G.L. Pharma, SmPC Epilan-D Tabletten 100 mg (6.907), aufgerufen am 14.02.2023, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/
16. Mylan Österreich GmbH, SmPC Epanutin Injektionslsg 250 mg/50 ml (15.958), aufgerufen am 14.02.2023, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/

Änderungsverzeichnis

• 25 Juli 2024 10:50: Neue Monographie