Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die T½ und Cl bei Neugeborenen sind ähnlich wie die bei Erwachsenen (SmPC). Kinder metabolisieren Benzodiazepine im Allgemeinen schneller als Jugendliche und Erwachsene.

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung bei Neugeborenen ermittelt (André):

	Vd (l/kg)	Cl (l/h/kg)	Terminale Halbwertszeit T1/2 (h)
PNA 0,5-40 Tage;  Dosis 0,1 mg/kg (n=8)	1,5-11,0	PNA 0,5-2,5 Tage (n=5): 0,03-0,06 PNA 25 Tage; 40 Tage (n=2): 0,14; 0,15	19,4-140
PNA 0,5-6 Tage;  Dosis 0,2 mg/kg (n=9)	1,8-4,4	0,04-0,07	22,5-74
PNA 44 Tage;  Dosis 0,2 mg/kg (n=1)	5,0	0,153	22,5-74

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden nach oraler Verabreichung bei Kindern ermittelt:

Alter	n=	Dosis	Cl (ml/h/kg)	T1/2 (h)	Referenz
2-18 Jahre	10	0,01-0,085 mg/kg/Tag in 3-4 Dosen	7-64 (Mittelwert 25±19)	-	Walson et al. 1996
6-13 Jahre	4	0,028-0,083 mg/kg/Tag in 3 Dosen	-	22,1-32,7 (Mittelwert 28,7)	Dreifuss et al. 1975

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Epilepsie
  • Oral
    • ≥28 Tage: On-label
      • >0,2 mg/kg/Tag: Off-label
      • >30 kg: Initialdosis >1,5 mg: Off-label
• Status epilepticus
  • Intravenös
    • Keine Arzneispezialität in Österreich zugelassen
• Akute Angstzustände (kurzzeitige Anwendung)
  
  • Oral
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Epilepsie

Oral 1 Monat bis 18 Jahre und < 30 kg [8] [9] [10] Initialdosis: 0,03 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Initialdosis schrittweise um max. 0,5 mg in 3 Tagen erhöhen auf 0,05 - 0,1 mg/kg/Tag in 1 Dosis am Abend oder aufgeteilt auf 2-3 Dosen mit der größten Dosis am Abend. Max: 0,3 mg/kg/Tag. Behandlung nicht plötzlich absetzen, sondern langsam ausschleichen 1 Monat bis 18 Jahre und ≥ 30 kg [8] [11] Initialdosis: 1 - 2 mg/Tag in 2 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Initialdosis schrittweise um max. 0,5 mg in 3 Tagen erhöhen auf 1,5 - 4 mg/Tag in 1 Dosis am Abend oder aufgeteilt auf 2-3 Dosen mit der größten Dosis am Abend. Max: 10 mg/Tag. Behandlung nicht plötzlich absetzen, sondern langsam ausschleichen

Status epilepticus
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [4] [7] 0,5 mg/Dosis bei Bedarf wiederholen. Antagonist: Flumazenil

Akute Angstzustände (kurzzeitige Anwendung)
Oral 6 Jahre bis 18 Jahre [2] [5] [6] 0,02 - 0,1 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Mit niedriger Initialdosis beginnen und je nach klinischem Ansprechen langsam steigern. Behandlung nicht plötzlich absetzen, sondern langsam ausschleichen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Es sind keine Daten zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen bekannt. Laut Angaben des Herstellers hat eine Nierenfunktionsstörungen bei Erwachsenen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam und erfordert keine Dosisanpassung.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Benommenheit und Hypotonie.

Bei Säuglingen und Kleinkindern: vermehrter Speichelfluss und Bronchialhypersekretion (auf die Freihaltung der Atemwege achten).

Insbesondere bei Kindern können paradoxe Reaktionen mit akuter Erregung, Verwirrtheit und Veränderung der geistigen Verfassung auftreten. 

Einzelfälle einer reversiblen, vorzeitigen Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale (inkomplette Pubertas praecox).

Bei Neugeborenen und insbesondere bei Frühgeborenen wurde Benzylalkohol (Bestandteil der Injektionslösung von Rivotril^®) mit bleibenden neuropsychiatrischen Anomalien und Multiorganversagen in Verbindung gebracht (SmPC).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10%): Depressionen, Müdigkeit, verlangsamte Reaktionen, Muskelhypotonie, Benommenheit und Schwindelgefühl, reversible Störungen wie Dysarthrie, Koordinationsstörungen, Ataxie und Nystagmus, Sehstörungen (Doppelbilder, Nystagmus), v.a. bei Langzeitanwendung und hoher Dosierung, Atemdepression, Muskelhypotonie, Muskelschwäche

Gelegentlich (0,1-1%): Emotionale Störungen und Stimmungsschwankungen, Verwirrtheit, Desorientiertheit, paradoxe Reaktionen wie Unruhe/Rastlosigkeit, Agitiertheit, Erregbarkeit/Reizbarkeit, Aggressivität, Zornanfälle, Feindseligkeit, Alpträume, abnorme Träume, Schlafstörungen, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensstörungen, Nervosität, Angst, Halluzinationen, Psychosen, Hyperaktivität, Wahnvorstellungen, Konzentrationsschwäche

Selten (0,1-0,01%): Thrombozytopenie, Kopfschmerzen, anterograde Amnesie und amnestische Wirkungen können mit unangepasstem Verhalten einhergehen, Angioödem, Kehlkopfödem, Brustschmerzen, Übelkeit, epigastrische Beschwerden, Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag, Pigmentverschiebung, vorübergehender Haarausfall, Harninkontinenz, Libidoverlust, erektile Dysfunktion

Sehr selten (< 0,01%): Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, Auslösung oder Vermehrung vorbestehender generalisierter Anfälle

Häufigkeit nicht bekannt: Herzinsuffizienz, einschließlich Herzstillstand, Fatigue (Müdigkeit, Mattigkeit)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Oral:

• Schock, Koma, akute Intoxikation mit Alkohol oder Drogen sowie Vergiftung mit anderen auf das ZNS wirkende Substanzen wie Antiepileptika, Schlaf- und Schmerzmittel, Neuroleptika, Antidepressiva und Lithium
• Arzneimittel-, Drogen- und Alkoholabhängigkeit
• Schwere respiratorische Insuffizienz
• Schwere Leberfunktionsstörungen, da Benzodiazepine eine hepatische Enzephalopathie auslösen können
• Myasthenia gravis
• Stillende Mütter. Bei zwingender Indikation muss abgestillt werden.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Intravenöse Verabreichung unter Monitoring der Atmung und des Blutdrucks.

Bei Säuglingen und Kleinkindern kann Clonazepam zu vermehrtem Speichelfluss und zu Bronchialhypersekretion führen, weshalb auf die Freihaltung der Atemwege geachtet werden muss.

Langsam über mindestens 2 Wochen ausschleichen.

Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. (SmPC Rivotril^® i.v.)

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen entnehmen Sie bitte den aktuellen Fachinformationen (https://aspregister.basg.gv.at/, Rivotril^® i.v. (Import): www.fachinfo.de).

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

• NERVENSYSTEM
• ANTIEPILEPTIKA

ANTIEPILEPTIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital	N03AA02
	Primidon Mysoline®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Epilan-D®, Epanutin®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petinimid®, Ethosuximid neuraxpharm	N03AD01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretol®, Neurotop®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure (Natriumvalproat) Convulex®, Depakine®	N03AG01

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin® , Gabadal® , div. Generika	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, diverse Generika	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Pregamid®, Lyribastad®, Pregatab®, div. Generika	N03AX16
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®, Topilex®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®	N03AX15

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
2. Landelijk Kenniscentrum Kind-enJeugdpsychiatrie (Ketelaars) [Nationales Kompetenzzentrum für Kinder- und Jugendpsychiatrie], Anxiolytica/hypnotica, 2009
3. Smit LS et al. , Richtlijnen voor behandeling van neonatale epileptische aanvallen. [Leitlinien für die Behandlung von epileptischen Anfällen bei Neugeborenen] , Nederlands Vlaamse Werkgroep Neonatale Neurologie van de sectie Neonatologie van de NVK en van de Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie, neue aktualisierte Version 06/2012
4. Waardenburg van DA, et al., Richtlijn status epilepticus kinderen ouder dan één maand. [Leitlinie Status epilepticus bei Kindern ab einem Monat], Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Gesellschaft für Kinderheilkunde], August 2005
5. Kutcher SP et al. , Successful clonazepam treatment of adolescents with panic disorder. , J Clin Psychopharmacol, 1988, 8(4), 299-301
6. Graae F et al. , Clonazepam in childhood anxiety disorders, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1994, 33(3), 372-6
7. Roche Nederland B.V., SPC Rivotril (RVG 06870-3) 31-05-2018, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
8. Bensch J. et al., A double-blind study of clonazepam in the treatment of therapy-resistant epilepsy in children, Dev Med Chil Neurol, 1977, 19, 335-42
9. Ishikawa A. et al., Clonazepam monotherapy for epilepsy in childhood, Brain Dev, 1985, 7, 610
10. Sugai K. et al., Seizures with clonazepam: discontinuation and suggestions for safe discontinuation rates in children, Epilepsia, 1993, 34, 1089-97
11. Mikkelsen B. et al., Clonazepam in the treatment of epilepsy. A controlled clinical trial in simple absences, bilateral massive epileptic myoclonus, and atonic seizures., , Arch Neurol, 1976, 33, 322-5
12. André M. et al., Clonazepam pharmacokinetics and therapeutic efficacy in neonatal seizures, Eur J Clin Pharmacol, 1986, 30, 585-9
13. Cheplapharm, SmPC Rivotril 0,5 mg Tabletten (15.943), aufgerufen am 25.02.2022, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/

Änderungsverzeichnis

• 01 April 2022 14:20: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung