Kindermedika

Enoxaparin-Natrium zählt zu den niedermolekularen Heparinen (NMH oder low molecular weight heparin, LMWH). In vitro zeigt der Wirkstoff eine hohe Anti-Xa- und eine geringe Anti-IIa-Aktivität. Die antikoagulative Aktivität wird über Antithrombin III vermittelt, was zur antithrombotischen Wirkung beim Menschen führt. Darüber hinaus wurden weitere antithrombotische und entzündungshemmende Eigenschaften, wie eine Hemmung des Faktors VIIa, die Induktion der Freisetzung des endogenen Tissue Factor Pathway Inhibitors und eine verminderte Freisetzung des von-Willebrand-Faktors, in nicht klinischen Modellen identifiziert.

Pharmakokinetik bei Kindern

Keine Information

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

Prophylaxe thrombo-embolischer Komplikationen
- Subkutan
  - Off-label
Therapie der tiefen Venenthrombose
- Subkutan
  - Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Keine Arzneispezialität für Kinder in Österreich zugelassen.

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://aspregister.basg.gv.at/ abgerufen werden.

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Präparate im Handel

Injektionslösung in einer Fertigspritze 2000 I.E. (20 mg/0,2 ml), 4000 I.E. (40 mg/0,4 ml), 6000 I.E. (60 mg/0,6 ml), 8000 I.E. (80 mg/0,8 ml), 10 000 I.E. (100 mg/1,0 ml), 12 000 I.E. (120 mg/0,8 ml), 15 000 I.E. (150 mg/1,0 ml)
Injektionslösung in einer Durchstichflasche 10 000 I.E. (100 mg/10 ml), 30 000 I.E. (300 mg/3 ml)
Injektionslösung in einem Fertigpen 4000 I.E. (pro Dosis 40 mg)

Enoxaparin liegt in den im Handel befindlichen Darreichungsformen als Enoxaparin-Natrium vor.

Präparate mit für Kinder potentiell problematischen Hilfsstoffen:

Präparate	Arzneiform	Stärke	Problematische Hilfsstoffe
LOVENOX^®	Injektionslösung in einer Durchstichflasche	30 000 I.E. (300 mg/3 ml)	Benzylalkohol
LOVENOX^®	Injektionslösung in einer Durchstichflasche	10 x 4000 I.E. (10 x 40 mg	Benzylalkohol

Die Fachinformationen wurden 01/2020 aufgerufen (https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/).

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

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Dosierungen

Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen
Subkutan 0 Monate bis 2 Monate ^{[3] [6]} 1,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 150 IE/kg/Tag). Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtmaßnahmen bei Kindern. Kann erforderlichenfalls um das 3-5-Fache verdünnt werden, um eine exakte Dosierung sicherzustellen. 2 Monate bis 18 Jahre ^{[3] [6]} 1 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 100 IE/kg/Tag). Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtmaßnahmen bei Kindern. Kinder <10kg: Kann erforderlichenfalls um das 3-5-Fache verdünnt werden, um eine exakte Dosierung sicherzustellen.

Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen

Subkutan
- 0 Monate bis 2 Monate
  ^{[3]
  
  [6]}
  - 1,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 150 IE/kg/Tag).
  - - Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtmaßnahmen bei Kindern.
    - Kann erforderlichenfalls um das 3-5-Fache verdünnt werden, um eine exakte Dosierung sicherzustellen.
- 2 Monate bis 18 Jahre
  ^{[3]
  
  [6]}
  - 1 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 100 IE/kg/Tag).
  - - Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtmaßnahmen bei Kindern.
    - Kinder <10kg: Kann erforderlichenfalls um das 3-5-Fache verdünnt werden, um eine exakte Dosierung sicherzustellen.

Therapie der tiefen Venenthrombose
Subkutan Frühgeborene: Gestationsalter < 37 Wochen ^[3] 4 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 400 IE/kg/Tag). Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern. Kann erforderlichenfalls um das 3-5-Fache verdünnt werden, um eine exakte Dosierung sicherzustellen. 0 Monate bis 2 Monate ^[3] 3,4 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 340 IE/kg/Tag). Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern. Kann erforderlichenfalls um das 3-5-Fache verdünnt werden, um eine exakte Dosierung sicherzustellen. 2 Monate bis 6 Jahre ^{[1] [3]} 2,6 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 260 IE/kg/Tag). Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern. Kann erforderlichenfalls um das 3-5-Fache verdünnt werden, um eine exakte Dosierung sicherzustellen. 6 Jahre bis 18 Jahre ^[3] 2 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 200 IE/kg/Tag). Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern. Kontrolle der Anti-Xa-Aktivität 4 Stunden nach der Verabreichung von LMWH. Anti-Faktor Xa-Aktivität anstreben von: 0,5–1,0 IE/ml.

Therapie der tiefen Venenthrombose

Subkutan
- Frühgeborene: Gestationsalter < 37 Wochen
  ^[3]
  - 4 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 400 IE/kg/Tag).
  - - Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern.
    - Kann erforderlichenfalls um das 3-5-Fache verdünnt werden, um eine exakte Dosierung sicherzustellen.
- 0 Monate bis 2 Monate
  ^[3]
  - 3,4 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 340 IE/kg/Tag).
  - - Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern.
    - Kann erforderlichenfalls um das 3-5-Fache verdünnt werden, um eine exakte Dosierung sicherzustellen.
- 2 Monate bis 6 Jahre
  ^{[1]
  
  [3]}
  - 2,6 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 260 IE/kg/Tag).
  - - Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern.
    - Kann erforderlichenfalls um das 3-5-Fache verdünnt werden, um eine exakte Dosierung sicherzustellen.
- 6 Jahre bis 18 Jahre
  ^[3]
  - 2 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (entspricht 200 IE/kg/Tag).
  - - Dosis auf Basis der Anti-Xa-Aktivität titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern.
    - Kontrolle der Anti-Xa-Aktivität 4 Stunden nach der Verabreichung von LMWH. Anti-Faktor Xa-Aktivität anstreben von: 0,5–1,0 IE/ml.

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Therapeutische Dosierung:

GFR ≥ 50: Keine Dosisanpassung erforderlich.
GFR 30-50: Erste Dosis 100% der regulären Einzeldosis, danach 75% der regulären Einzeldosis, Dosierungsintervall: 12 Stunden; bei längerer Anwendung als 3 Tage, Dosierung gemäß Anti-Xa Spiegel.
GFR 10-30: Erste Dosis 100% der regulären Einzeldosis, danach 50% der regulären Einzeldosis, Dosierungsintervall: 12 Stunden; bei längerer Anwendung als 3 Tage, Dosierung gemäß Anti-Xa Spiegel.
GFR <10: Es kann keine allgemeingültige Empfehlung gegeben werden.

Prophylaktische Dosierung:

GFR ≥10: Keine Dosisanpassung erforderlich.
GFR <10: Es kann keine allgemeingültige Empfehlung gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Halbwertszeit von Enoxaparin. Dadurch erhöht sich das Risiko für Blutungen.

Klinische Folgen:

Blutungen

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Blutung, Blutungsanämie, Thrombozytopenie, Thrombozytose, allergische Reaktionen, Kopfschmerzen, Leberenzyme erhöht (überwiegend Transaminasen > 3-Fachen der oberen Grenze der Normwerte), Urtikaria, Pruritus, Erythem, Hämatom an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, andere Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Ödeme, Blutungen, Überempfindlichkeit, Entzündungen, Schwellungen, Schmerzen), hepatozelluläre Leberschädigung, bullöse Dermatitis, lokale Reizung, Hautnekrose an der Injektionsstelle

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Kontraindikationen allgemein

Vorgeschichte einer allergisch bedingten heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT), die entweder innerhalb der letzten 100 Tage aufgetreten ist oder beim Nachweis zirkulierender Antikörper
Akute, klinisch relevante Blutung und Zustände mit hohem Blutungsrisiko, einschließlich kürzlich aufgetretenem hämorrhagischen Schlaganfall, Magen- oder Darmulzera, maligner Neoplasie mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich zurückliegenden Operationen am Gehirn, der Wirbelsäule oder dem Auge, bekannten oder vermuteten Ösophagusvarizen, arteriovenösen Missbildungen, Vaskuläraneurysmen oder schweren intraspinalen oder intrazerebralen vaskulären Anomalien
Peridural-/Spinalanästhesien oder lokal-regionalen Anästhesien, wenn Enoxaparin-Natrium in den letzten 24 Stunden in therapeutischen Dosen angewendet wurde

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

1 mg Protamin antagonisiert die Wirkung von 100 IE Enoxaparin.

Anti-FXa-Spiegel und Monitoring:
Kontrolle der Anti-Xa-Aktivität 4 Stunden nach der Verabreichung von NMH (bei Neugeborenen 3 Stunden nach der Verabreichung). Erste Messung des Anti-Faktor-Xa-Spiegels nach der 3. Dosis.
Ziel-Anti-FXa-Spiegel:
therapeutisch: 0,5 - 1,0 IE/mL;
prophylaktisch: 0,1 - 0,4 IE/mL,

≥40 kg: Im Allgemeinen ist kein Anti-FXa Monitoring nötig, AUSSER bei kranken Kindern, Co-Medikation und/oder schlechter Nierenfunktion.

Es nicht notwendig nach jeder Dosisanpassung erneut 3 Dosen abzuwarten. Dies sollte in Rücksprache mit dem Labor erfolgen. Wenn therapeutische Spiegel erreicht sind, ist ein weiteres Monitoring der Spiegel nur angezeigt bei Neugeborenen, schwerkranken Patient*innen, sowie Patient*innen während einer Therapie mit Asparaginase (aufgrund des verminderten Antithrombins).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Ein Austausch (Einheit für Einheit) gegen andere NMH sollte vermieden werden. NMH unterscheiden sich von einander in Pharmakokinetik und der damit verbundenen biologischen Aktivität (z. B. Anti-Thrombin-Aktivität, Interaktionen der Blutplättchen). Sollte ein Austausch notwendig sein, muss die Wirkung mit anti-Xa Messungen kontrolliert und ggf. die Dosis angepasst werden.
Eine HIT tritt unter niedermolekularem Heparin wie Enoxaparin seltener auf als unter unfraktioniertem Heparin. Wird eine signifikante Abnahme der Thrombozytenzahl (30 bis 50 % des Ausgangswerts) festgestellt, muss die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium sofort abgesetzt und der Patient auf eine heparinunabhängige alternative Antikoagulationstherapie umgestellt werden.
Vorsicht bei Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko.
In prophylaktischen Dosen gegen venöse Thromboembolien hat Enoxaparin-Natrium keinen signifikanten Einfluss auf die Blutungszeit und allgemeine Gerinnungsparameter, die Thrombozytenaggregation oder die Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten. Bei der Anwendung von Enoxaparin-Natrium in höheren Dosen kann es zu einer Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) und der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) kommen, wobei keine Linearität zwischen Grad der Verlängerung und einer zunehmenden antithrombotischen Wirkung besteht.
Hautnekrosen und kutane Vaskulitis wurden im Zusammenhang mit NMH berichtet und sollten zum unverzüglichen Absetzen der Behandlung führen.
Die Anwendung von Heparin wird bei Patienten mit akuter infektiöser Endokarditis aufgrund des Risikos einer Hirnblutung üblicherweise nicht empfohlen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Exposition gegenüber Enoxaparin-Natrium erhöht, was mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen und eine Messung der Anti-Xa-Aktivität sollte in Betracht gezogen werden.
Enoxaparin-Natrium sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wegen eines erhöhten Blutungsrisikos mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung, die ausschließlich auf der Überwachung der Anti-Xa-Werte beruht, ist bei Patienten mit Leberzirrhose unzuverlässig. Andere Gerinnungsparameter sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Wechselwirkungen

Sofern die Anwendung nicht zwingend erforderlich ist, sind folgende Arzneimittel vor der Therapie mit Enoxaparin abzusetzen:
- Direkte orale Antikoagulantien (u.a. Dabigatran, Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban)
- Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon
- Systemische Salicylate, Acetylsalicylsäure in entzündungshemmenden Dosen und NSAID
Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit folgenden Wirkstoffen:
- Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Ticlopidin
- Acetylsalicylsäure in einer aggregationshemmenden Dosis
Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko in Kombination mit Defibrotid, Dipyridamol und Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Milnacipran, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin, Vortioxetin).

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Vitamin-K-Antagonisten
	Phenprocoumon Marcoumar®	B01AA04

Heparingruppe
	Dalteparin Fragmin®	B01AB04
	Nadroparin Fraxiparin®	B01AB06
	Unfraktioniertes Heparin Heparin Gilvasan®	B01AB01

Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin
	Acetylsalicylsäure Thrombo ASS®, Aspirin Protect®, Herzschutz ASS®, Thrombostad®, ASS Hexal®; Syn: ASS	B01AC06
	Clopidogrel Plavix®	B01AC04
	Epoprostenol Flolan®, Dynovas®	B01AC09

Enzyme
	Alteplase (r-tPA) Actilyse®	B01AD02

Direkte Thrombininhibitoren
	Dabigatran Pradaxa®	B01AE07

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
	Rivaroxaban Xarelto®	B01AF01

Andere antithrombotische Mittel
	Defibrotid Defitelio®	B01AX01

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Referenzen

NVK, Werkboek Kinderhematologie [Arbeitsbuch Kinderhämatologie], http://www.hematologienederland.nl/werkboek-kinderhematologie , 2014, Aufgerufen am 20-01-14
M. Cnossen. , Expertopinie profylaxe dosering sectie Benigne Hematologie [Expertenmeinung Prophylaxe Dosierung Sektion Benigne Hämatologie], 14 jan 2014
Klaassen ILM. et al, Are low-molecular-weight heparins safe and effective in children? A systematic review., Blood Rev, 2018, 10.1016/j.blre.2018.06.003
DinH C, et al, A Critical Evaluation of Enoxaparin Dose Adjustment Guidelines in Children, J Pediatr Pharmacol Ther, 2019, 24(2):, 128–133
NKFK Werkgroep nierfunctiestoornissen [NKFK Arbeitsgruppe "Akute Niereninsuffizienz"], Extrapolatie van KNMP risico analyse "Verminderde nierfunctie" voor volwassenen naar kinderen [Extrapolation der KNMP Risikoanalyse "Eingeschränkte Nierenfunktion" für Erwachsene auf Kinder"], 20 Dez 2021
Monagle P, et al., Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed: American College of Chest Physicians Evid ence-Based Clinical Practice Guidelines., Chest, 2012, Feb;141(2 Suppl), e737S-e801S
Sanofi-Aventis, SmPC Lovenox 2.000 IE (20 mg)/0,2 ml Inj.lsg. i. e. Fspr. (1-18663), 04/2018
De Maistre, E, et al, Severe bleeding associated with use of low molecular weight heparin and selective serotonin reuptake inhibitors, Am J Med, 2002, 113, 530-2 (für Wechselwirkungen)
Weinrieb, RM, Selective serotonin re-uptake inhibitors and the risk of bleeding, Expert Opin Drug Saf, 2005, 4, 337-44 (für Wechselwirkungen)
Gentium, SmPC Defitelio 80 mg/ml Konz. Z. Herst. E. Inf.lsg. (EU/1/13/878/001), 11/2019 (für Wechselwirkungen)
Boehringer Ingelheim, SmPC Asasantin retard Kapseln (1-22779), 10/2019 (für Wechselwirkungen)
Moffett, BS, et al, Populationpharmacokinetics of Enoxaparin in pediatric patients, Ann Pharmacother, 2018, 52(2) , 140 –146

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Änderungsverzeichnis

26 März 2024 15:17: Die prophylaktische Dosierung wurde gemäß der CHEST-Guideline angepasst
30 Mai 2022 14:39: Die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion wurden auf Grundlage der Empfehlungen der NKFK-Arbeitsgruppe Nierenfunktionsstörung angepasst.
29 Juli 2020 12:00: Neue Monographie "Enoxaparin"