Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren:

• Indikation: Behandlung (kongenitale) CMV-Infektionen
  • Intravenös
    • <12 Jahren oder >10 mg/kg/Tag: Off-label
    • >12 Jahren: On-label
• CMV-Prophylaxe bei Organtransplantationen
  • Intravenös
    • On-label

Auszug aus Fachinformation

Verfügbare Darreichungsformen und Stärken

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Die folgenden kinetischen Parameter liegen für Neugeborene vor (Acosta 2007, Kimberlin 2008,Trang 1993):
 

IV Ganciclovir  12 mg/kg/Tag in 2 Dosen	Mittelwert (Einzeldosis)	Mittelwert Steady state	Median (range)
Cmax (mg/l)	7.0 ± 0.5	4.36 - 12.91	4.48 - 6.56 (0.7 - 93.02)
Tmax (h)	-	1.2 - 1.43	1 - 1.08 (0.23 - 2.92)
t½ (h)	2.4	2.31 - 2.71	2.23 - 2.91 (1.69 - 3.9)
Cl (ml/min/kg)	3.55 ± 0.35	4.70 - 7.93	3.74 - 6.83 (0.49 - 40.44)
Vd (l/kg)	0.75 ± 0.06	1.04 - 1.58	0.85 - 1.31 (0.14 - 5.91)

Folgende pharmakokinetische Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung von 200 mg/m2 Ganciclovir an Patienten (3 Monate bis 16 Jahre) mit Leber- (n= 18) und Nierentransplantation (n=25) ermittelt (SmPC):

	< 6 Jahre (n=17)	6 bis < 12 Jahre (n=9)	≥ 12 bis ≤ 16 Jahre (n=17)
CL(l/h)	4,23 (2,11–7,92)	4,03 (1,88–7,8)	7,53 (2,89–16,8)
Vcent (l)	1,83 (0,45–5,05)	6,48 (3,34–9,95)	12,1 (3,6–18,4)
Vperiph (l)	5,81 (2,9–11,5)	16,4 (11,3–20,1)	27 (10,6–39,3)
Vss (l)	8,06 (3,35–16,6)	22,1 (14,6–30,1)	37,9 (16,5–57,2)
AUC0-24h (μg.h/ml)	24,3 (14,1–38,9)	40,4 (17,7-48,6)	37,6 (19,2–80,2)
Cmax (μg/ml)	12,1 (9,17–15)	13,3 (4,73–15)	12,4 (4,57–30,8)

Daten werden als Median präsentiert (Minimum - Maximum). V cent = zentrales Verteilungsvolumen, V periph = peripheres Verteilungsvolumen, V ss= Verteilungsvolumen im steady state

Dosierungen

(Kongenitale) Zytomegalievirus (CMV)-Infektionen
Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [18] 12 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: 6 Wochen Reifgeborene Gestationsalter ≥ 37 Wochen [18] 12 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: 6 Wochen 1 Monat bis 18 Jahre [10] [12] [13] [14] 12 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: 6 Wochen

Prophylaxe Zytomegalievirus (CMV)-Infektion nach Organtransplantation
Intravenös 2 Monate bis 18 Jahre [15] [16] [17] 10 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Intravenöse Behandlung über 2-4 Wochen, danach mit oral verabreichtem Valganciclovir behandeln

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden
Die erste Gabe entspricht 100 % der normalen Dosis.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden
Die erste Gabe entspricht 100 % der normalen Dosis.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

25 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden
Die erste Gabe entspricht 100 % der normalen Dosis.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

25 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 48 Stunden
Die erste Gabe entspricht 100 % der normalen Dosis.

Klinische Konsequenzen

Myelosuppression ist eine dosislimitierende Nebenwirkung. Thrombozytopenie tritt bei 5 - 20 % der Patienten auf; Neutropenie betrifft 15 - 40 % der Patienten und tritt nach ca. 10 Tagen ein, insbesondere bei Dosierungen über 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Bei Neutropenie normalisiert sich die Anzahl der Zellen normalerweise innerhalb von 2 bis 5 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels oder nach Dosisreduktion.

Bei Überdosierung wurde auch über Hämaturie berichtet. Bei Bedarf dialysieren und hydratisieren.

Die Anpassung der Dosierung beeinflusst den Talspiegel. Wenn der Talspiegel nicht ausreichend hoch ist, ist die antivirale Wirkung möglicherweise nicht ausreichend. Dies kann zu Resistenzen führen.

Bei Dialyse

Hämodialyse (HD): Erste Gabe normale Dosis, dann 25 % der normalen Dosis nach jeder Dialyse unter Berücksichtigung des Spiegels.
Kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration (CVVH): Erste Gabe normale Dosis, dann 50 % der normalen Dosis und Intervall zwischen zwei Dosen: 24 Stunden, unter Berücksichtigung des Spiegels.
Peritonealdialyse (PD): Anwendung vermeiden.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIVIRALE MITTEL ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

DIREKT WIRKENDE ANTIVIRALE MITTEL

Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Aciclovir Zovirax®, diverse Generika	J05AB01
	Remdesivir Veklury®	J05AB16
	Valaciclovir Valtrex®, Viropel®	J05AB11
	Valganciclovir Valcyte®, div. Generika	J05AB14

Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Lamivudin Epivir®, Zeffix®, Generika	J05AF05
	Zidovudin Retrovir®	J05AF01

Neuraminidasehemmer
	Oseltamivir Tamiflu®	J05AH02

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Anorexie, Kopfschmerzen, Fieber, Verwirrung.
Neutropenien treten häufiger bei Kindern und Jugendlichen auf, es besteht aber keine Korrelation zwischen Neutropenie und infektiösen Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen. Das erhöhte Risiko für das Auftreten von Zytopenien bei Neugeborenen und Kleinkindern erfordert eine engmaschige Überwachung des Blutbildes bei diesen Altersgruppen (SmPC).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Candida Infektionen einschließlich orale Candidose, Sepsis, Influenza, Infektionen des Harntrakts, Zellgewebsentzündung, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie, Hypersensitivität, Gewichtsverlust, verminderter Appetit, Depression, Verwirrtheit, Angstzustände, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Schwindel, Parästhesie, Hypästhesie, Krampfanfälle, Dysgeusie, Sehstörungen, Netzhautablösung, Mouches volantes, Augenschmerzen, Konjunktivitis, Makulaödem, Ohrenschmerzen, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Mundgeschwüre, Dysphagie, abdominale Überdehnung/geblähtes Abdomen, Pankreatitis, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Leberfunktionsstörung, Aspartataminotransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Dermatitis, Nachtschweiß, Pruritus, Ausschlag, Alopezie, Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Nierenfunktionsstörung, reduzierte renale Kreatininclearance, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Pyrexie, Fatigue, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Asthenie 

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen Valganciclovir
• Stillzeit

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Neutropenie kann auftreten, vor allem bei hohen Dosierungen. Nach Dosisreduktion oder dem Absetzen der Therapie normalisiert sich die Anzahl der Zellen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 5 Tagen. Eine Kontrolle des Blutbilds sollte erfolgen und eventuell die Dosis angepasst oder die Therapie abgesetzt werden. 

Kreatinin 2 x pro Woche bestimmen. Wesentliche inter- und intra-individuelle Variabilität der Ganciclovir-Spiegel wurde nach Nierentransplantation festgestellt. Die pharmakokinetische Überwachung der Ganciclovir- und Valganciclovir-Therapie sind sowohl bei präventiver als auch therapeutischer Behandlung der Zytomegalie nach Transplantation gerechtfertigt.

Ganciclovir wird als potentielles Karzinogen angesehen und die Anwendung muss, vor allem wenn sie bei Kindern erfolgt, sorgfältig abgewogen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Kreuzallergie mit Aciclovir und Penciclovir oder deren Vorstufen Valaciclovir oder Famciclovir ist möglich
• Wesentliche inter- und intra-individuelle Variabilität der Ganciclovir-Spiegel wurde nach einer Nierentransplantation festgestellt. Die pharmakokinetische Überwachung der Ganciclovir- und Valganciclovir-Therapie sind sowohl bei präventiver als auch therapeutischer Behandlung der Zytomegalie nach einer Transplantation gerechtfertigt.
• Ganciclovir hat sich in tierexperimentellen Studien als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Es ist wahrscheinlich, dass Ganciclovir zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Hemmung der Spermatogenese führt.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und mindestens 30 Tage danach zu praktizieren.
• Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und mindestens 90 Tage danach Kondome zu verwenden.
• Vorsicht bei Patienten mit einer bestehenden hämatologischen Zytopenie oder einer arzneimittelbedingten hämatologischen Zytopenie in der Anamnese und bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten.
• Schwere Leukopenien, Neutropenien, Anämien, Thrombozytopenien,Panzytopenien und Knochenmarkversagen wurden beobachtet. Nach Dosisreduktion oder dem Absetzen der Therapie normalisiert sich die Anzahl der Zellen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 5 Tagen. Eine Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/μl oder die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/μl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt.
• Während der Behandlung wird die Kontrolle des großen Blutbilds einschließlich der Thrombozytenzahl empfohlen.
• Es wird empfohlen, während der ersten 14 Tage der Anwendung, die Anzahl der Leukozyten jeden zweiten Tag (bevorzugt differenziert) zu kontrollieren. Bei Patienten mit niedrigen Neutrophilen-Ausgangswerten (< 1.000 Neutrophile/μl) sowie bei solchen, die unter vorheriger Therapie mit anderen myelotoxischen Substanzen eine Leukopenie entwickelten und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten diese Kontrollen täglich durchgeführt werden.
• Bei Überdosierung wurde auch Hämaturie beobachtet. Bei Bedarf dialysieren und hydratisieren.
• Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie ist eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Therapie mit Ganciclovir in Betracht zu ziehen.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

• Die Plasmakonzentration von Didanosin kann bei zeitgleicher Behandlung mit Ganciclovir erhöht sein. Auf toxische Wirkungen ist zu achten.
• Das Risiko für Zidovudin-assoziierte Nebenwirkungen wie Anämie und Neutropenie wird erhöht.
• Vorsicht in Kombination mit Imipenem. Bei gleichzeitiger Verabreichung wurden Krämpfanfälle beobachtet.
• Vorsicht in Kombination mit Arzneistoffen die ebenfalls myelosuppressiv sind oder mit einer Nierenfunktionsstörung in Verbindung stehen wie z.B. Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Tenofovirdisoproxil, Trimethoprim.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Referenzen

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
2. Kimberlin DW et al., Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial., J.Pediatr, 2003, 143, 16-25
3. Vethamuthu J, et al, Unexpectedly high inter- and intrapatient variability of ganciclovir levels in children, Pediatr Transplant, 2007, 11, 301-5
4. Trang JM, et al, Linear single-dose pharmacokinetics of ganciclovir in newborns with congenital cytomegalovirus infections. NIAID Collaborative Antiviral Study Grou, Clin Pharmacol Ther, 1993, Jan;53(1), 15-21.
5. Kimberlin DW, et al, Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of oral valganciclovir in the treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus disease, J Infect Dis, 2008, Mar 15;197(6), 836-45
6. Zhang D, et al, Pharmacokinetics of ganciclovir in pediatric renal transplant recipients, Pediatr Nephrol, 2003, Sep;18(9, 943-8
7. Zhao W, et al, Population pharmacokinetics of ganciclovir following administration of valganciclovir in paediatric renal transplant patients, Clin Pharmacokinet, 2009, 48(5), 321-8
8. Acosta EP, et al, Ganciclovir population pharmacokinetics in neonates following intravenous administration of ganciclovir and oral administration of a liquid valganciclovir formulation, Clin Pharmacol Ther, 2007, Jun;81(6), 867-72
9. Frenkel LM,, Oral ganciclovir in children: pharmacokinetics, safety, tolerance, and antiviral effects. The Pediatric AIDS Clinical Trials Group, J Infect Dis, 2000, Dec;182(6), 1616-24
10. Oliver SE, et al, Neurodevelopmental outcomes following ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytomegalovirus infections involving the central nervous system, J Clin Virol, 2009, Dec;46 Suppl 4, S22-6
11. Schleiss MR., Antiviral therapy of congenital cytomegalovirus infection, Semin Pediatr Infect Dis, 2005, Jan;16(1), 50-9
12. Whitley RJ, et al, Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group, J Infect Dis, 1997, May;175(5), 1080-6
13. Nigro G, et al, Ganciclovir therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants: a two-regimen experience, J Pediatr, 1994, Feb;124(2, 318-22
14. Nigro G,, Ganciclovir therapy for cytomegalovirus-associated liver disease in immunocompetent or immunocompromised children, Arch Virol, 1997, 142(3), 573-80
15. Spivey JF, et al, Safety and efficacy of prolonged cytomegalovirus prophylaxis with intravenous ganciclovir in pediatric and young adult lung transplant recipients., Pediatr Transplant., 2007, May;11(3), 312-8
16. Gerna G, et al, Prophylaxis followed by preemptive therapy versus preemptive therapy for prevention of human cytomegalovirus disease in pediatric patients undergoing liver transplantation, Transplantation, 2008, Jul 15;86(1), 163-6
17. Danziger-Isakov LA, et al, Variability in standard care for cytomegalovirus prevention and detection in pediatric lung transplantation: survey of eight pediatric lung transplant programs, Pediatr Transplant., 2003, Dec;7(6), 469-73.
18. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie [Experten-Meinung], 28 März 2018
19. Cheplapharm, SmPC Cymevene 500 mg Tr.sbst. z. Inf.ber. (1-19235), https://www.univadis.at/, 02/2019

Änderungsverzeichnis

• 28 August 2019 15:20: Neue Monographie "Ganciclovir"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung