Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden kinetischen Parameter liegen für Neugeborene vor (Acosta 2007, Kimberlin 2008, Trang 1993):

IV Ganciclovir  12 mg/kg/Tag in 2 Dosen	Mittelwert (Einzeldosis)	Mittelwert Steady state	Median (range)
Cmax (mg/L)	7.0 ± 0.5	4.36 - 12.91	4.48 - 6.56 (0.7 - 93.02)
Tmax (h)	-	1.2 - 1.43	1 - 1.08 (0.23 - 2.92)
T½ (h)	2.4	2.31 - 2.71	2.23 - 2.91 (1.69 - 3.9)
Cl (ml/min/kg)	3.55 ± 0.35	4.70 - 7.93	3.74 - 6.83 (0.49 - 40.44)
Vd (L/kg)	0.75 ± 0.06	1.04 - 1.58	0.85 - 1.31 (0.14 - 5.91)

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung von 200 mg/m² Ganciclovir bei Patienten (3 Monate bis 16 Jahre) mit Nieren- (n=25) oder Lebertransplantation (n= 18) ermittelt (SmPC):

	< 6 Jahre (n=17)	6 - 12 Jahre (n=9)	12 - 16 Jahre (n=17)
CL (L/h)	4,23 (2,11–7,92)	4,03 (1,88–7,8)	7,53 (2,89–16,8)
Cmax (μg/ml)	12,1 (9,17–15)	13,3 (4,73–15)	12,4 (4,57–30,8)
Vd steady states (L)	8,06 (3,35–16,6)	22,1 (14,6–30,1)	37,9 (16,5–57,2)
AUC0-24h (μg/h/ml)	24,3 (14,1–38,9)	40,4 (17,7-48,6)	37,6 (19,2–80,2)

Daten werden als Median präsentiert (Minimum - Maximum)

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Behandlung (kongenitale) CMV-Infektionen
  • Intravenös
    • ≥ 12 Jahre: On-label
      ( >10 mg/kg/Tag: Off-label)
• Therapie einer CMV-Infektion bei Organ- und Stammzelltransplantationen
  • Intravenös
    • ≥ 12 Jahre: On-label
      ( >10 mg/kg/Tag: Off-label)
• Präemptive Therapie einer CMV-Infektion bei Organ- und Stammzelltransplantationen
  • Intravenös
    • ≥ 12 Jahre: On-label
• Prophylaxe einer CMV-Infektion bei Organ- und Stammzelltransplantationen
  • Intravenös
    • Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

(Kongenitale) Zytomegalievirus (CMV)-Infektionen

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [2] [10] [12] [13] [18] 12 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis je nach Wirkung (CMV-Viruslast) und/oder Ganciclovir-Plasmakonzentration anpassen Reifgeborene Gestationsalter ≥ 37 Wochen [13] [18] 12 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis je nach Wirkung (CMV-Viruslast) und/oder Ganciclovir-Plasmakonzentration anpassen 1 Monat bis 18 Jahre [10] [12] [13] [14] [21] [23] Initialdosis: 15 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Bei Bedarf erhöhen auf 20 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis je nach Wirkung (CMV-Viruslast) und/oder Ganciclovir-Plasmakonzentration anpassen. Bei erhöhter renaler Clearance (> 130 ml/min) ist eine Dosis von 20 - 25 mg/kg/Tag in 2 Dosen erforderlich, um die Ziel-AUC zu erreichen.

Therapie einer CMV-Infektion bei Organ- und Stammzelltransplantationen
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [13] [14] [21] [23] Initialdosis: 15 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Bei Bedarf erhöhen auf 20 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis je nach Wirkung (CMV-Viruslast) und/oder Ganciclovir-Plasmakonzentration anpassen Bei erhöhter renaler Clearance (> 130 ml/min) ist eine Dosis von 20 – 25 mg/kg/Tag in 2 Dosen erforderlich um die Ziel-AUC zu erreichen

Präemptive Therapie einer CMV-Infektion bei Organ- und Stammzelltransplantationen
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [6] [16] [19] [22] 10 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis je nach Wirkung (CMV-Viruslast) und/oder Ganciclovir-Plasmakonzentration anpassen.

Prophylaxe einer CMV-Infektion bei Organ- und Stammzelltransplantationen
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [15] [16] [17] [20] [21] 10 mg/kg/Tag in 2 Dosen.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden
Die erste Gabe entspricht 100 % der normalen Dosis.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden
Die erste Gabe entspricht 100 % der normalen Dosis.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

25 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden
Die erste Gabe entspricht 100 % der normalen Dosis.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

25 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 48 Stunden
Die erste Gabe entspricht 100 % der normalen Dosis.

Klinische Konsequenzen

Myelosuppression ist eine dosislimitierende Nebenwirkung. Thrombozytopenie tritt bei 5 - 20 % der Patienten auf; Neutropenie betrifft 15 - 40 % der Patienten und tritt nach ca. 10 Tagen ein, insbesondere bei Dosierungen über 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Bei Neutropenie normalisiert sich die Anzahl der Zellen normalerweise innerhalb von 2 bis 5 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels oder nach Dosisreduktion.

Bei Überdosierung wurde auch über Hämaturie berichtet. Bei Bedarf dialysieren und hydratisieren.

Die Anpassung der Dosierung beeinflusst den Talspiegel. Wenn der Talspiegel nicht ausreichend hoch ist, ist die antivirale Wirkung möglicherweise nicht ausreichend. Dies kann zu Resistenzen führen.

Bei Dialyse

Hämodialyse (HD): Erste Gabe normale Dosis, dann 25 % der normalen Dosis nach jeder Dialyse unter Berücksichtigung des Spiegels.
Kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration (CVVH): Erste Gabe normale Dosis, dann 50 % der normalen Dosis und Intervall zwischen zwei Dosen: 24 Stunden, unter Berücksichtigung des Spiegels.
Peritonealdialyse (PD): Anwendung vermeiden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Anorexie, Kopfschmerzen, Fieber, Verwirrung.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (≥ 10%): Candida Infektionen einschließlich orale Candidose. Infektionen der oberen Atemwege. Neutropenie. Anämie. Verminderter Appetit. Kopfschmerzen. Husten. Dyspnoe. Diarrhö. Übelkeit. Erbrechen. Bauchschmerzen. Dermatitis. Pyrexie. Fatigue. 

Häufig (1-10%): Sepsis. Influenza. Infektionen des Harntrakts. Zellgewebsentzündung.  Thrombozytopenie. Leukopenie. Panzytopenie. Hypersensitivität. Gewichtsverlust. Schlaflosigkeit. Periphere Neuropathie. Schwindel. Parästhesie. Hypästhesie. Krampfanfälle. Dysgeusie (Geschmacksstörungen). Sehstörungen. Netzhautablösung. Mouches volantes. Augenschmerzen. Augenschmerzen. Makulaödem. Ohrenschmerzen. Dyspepsie. Flatulenz. Oberbauchschmerzen. Obstipation. Mundgeschwüre. Dysphagie. Abdominale Überdehnung/Geblähtes Abdomen. Pankreatitis. Alkalische Phosphatase im Blut erhöht. Leberfunktionsstörung. Aspartataminotransferase erhöht. Alaninaminotransferase erhöht. Nachtschweiß. Pruritus. Ausschlag. Alopezie. Rückenschmerzen. Myalgie. Arthralgie. Muskelkrämpfe. Nierenfunktionsstörung. Reduzierte renale Kreatininclearance. Erhöhte Kreatininwerte im Blut. Reaktionen an der Injektionsstelle. Schmerzen. Schüttelfrost. Unwohlsein. Asthenie

Gelegentlich (0,1-1%): Knochenmarkversagen. Agitation (Innere Unruhe). Psychose. Denkstörungen. Halluzinationen. Tremor. Taubheit. Arrhythmien. Trockene Haut.  Urticaria. Nierenversagen. Hämaturie. Schmerzen im Brustraum 

Selten (0,1-0,01%): Aplastische Anämie. Agranulozytose. Granulozytopenie. Anaphylaktische Reaktion

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen Valganciclovir

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Neutropenie kann auftreten, vor allem bei hohen Dosierungen. Nach Dosisreduktion oder dem Absetzen der Therapie normalisiert sich die Anzahl der Zellen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 5 Tagen. Eine Kontrolle des Blutbilds sollte erfolgen und eventuell die Dosis angepasst oder die Therapie abgesetzt werden. 

Kreatinin 2 x pro Woche bestimmen. Wesentliche inter- und intra-individuelle Variabilität der Ganciclovir-Spiegel wurde nach Nierentransplantation festgestellt. Die pharmakokinetische Überwachung der Ganciclovir- und Valganciclovir-Therapie sind sowohl bei präventiver als auch therapeutischer Behandlung der Zytomegalie nach Transplantation gerechtfertigt.

Ganciclovir wird als potentielles Karzinogen angesehen und die Anwendung muss, vor allem wenn sie bei Kindern erfolgt, sorgfältig abgewogen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen entnehmen Sie bitte den aktuellen Fachinformationen (https://aspregister.basg.gv.at/).

Wechselwirkungen

• Die Plasmakonzentration von Didanosin kann bei zeitgleicher Behandlung mit Ganciclovir erhöht sein. Auf toxische Wirkungen ist zu achten.
• Das Risiko für Zidovudin-assoziierte Nebenwirkungen wie Anämie und Neutropenie wird erhöht.
• Vorsicht in Kombination mit Imipenem. Bei gleichzeitiger Verabreichung wurden Krämpfanfälle beobachtet.
• Vorsicht in Kombination mit Arzneistoffen die ebenfalls myelosuppressiv sind oder mit einer Nierenfunktionsstörung in Verbindung stehen wie z.B. Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Tenofovirdisoproxil, Trimethoprim.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIVIRALE MITTEL ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

DIREKT WIRKENDE ANTIVIRALE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Aciclovir Zovirax®, diverse Generika	J05AB01
	Remdesivir Veklury®	J05AB16
	Valaciclovir Valtrex®, Viropel®	J05AB11
	Valganciclovir Valcyte®	J05AB14

Proteasehemmer
	Ritonavir Norvir®	J05AE03

Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Abacavir Ziagen®	J05AF06
	Entecavir Baraclude®	J05AF10
	Lamivudin Epivir®, Zeffix®, Generika	J05AF05
	Tenofovirdisoproxil Viread®	J05AF07
	Zidovudin Retrovir®	J05AF01

Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Etravirin Intelence®	J05AG04
	Nevirapin Viramune®, Generika	J05AG01

Neuraminidasehemmer
	Oseltamivir Tamiflu®	J05AH02
	Zanamivir Relenza®	J05AH01

Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen
	Abacavir + Lamivudin Kivexa®	J05AR02
	Bictegravir + Emtricitabin + Tenofoviralafenamid Biktarvy®	J05AR20
	Dolutegravir + Lamivudin Dovato®	J05AR25
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Rilpivirin Odefsey®	J05AR19
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil Truvada®	J05AR03
	Lopinavir + Ritonavir Kaletra®	J05AR10

Andere antivirale Mittel
	Dolutegravir Tivicay®	J05AX12
	Raltegravir Isentress®	J05AX08

Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis C Infektionen
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret®	J05AP57
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa®	J05AP55

Referenzen

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
2. Kimberlin DW et al., Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial., J.Pediatr, 2003, 143, 16-25
3. Vethamuthu J, et al, Unexpectedly high inter- and intrapatient variability of ganciclovir levels in children, Pediatr Transplant, 2007, 11, 301-5
4. Trang JM, et al, Linear single-dose pharmacokinetics of ganciclovir in newborns with congenital cytomegalovirus infections. NIAID Collaborative Antiviral Study Grou, Clin Pharmacol Ther, 1993, Jan;53(1), 15-21.
5. Kimberlin DW, et al, Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of oral valganciclovir in the treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus disease, J Infect Dis, 2008, Mar 15;197(6), 836-45
6. Zhang D, et al, Pharmacokinetics of ganciclovir in pediatric renal transplant recipients, Pediatr Nephrol, 2003, Sep;18(9, 943-8
7. Zhao W, et al, Population pharmacokinetics of ganciclovir following administration of valganciclovir in paediatric renal transplant patients, Clin Pharmacokinet, 2009, 48(5), 321-8
8. Acosta EP, et al, Ganciclovir population pharmacokinetics in neonates following intravenous administration of ganciclovir and oral administration of a liquid valganciclovir formulation, Clin Pharmacol Ther, 2007, Jun;81(6), 867-72
9. Frenkel LM,, Oral ganciclovir in children: pharmacokinetics, safety, tolerance, and antiviral effects. The Pediatric AIDS Clinical Trials Group, J Infect Dis, 2000, Dec;182(6), 1616-24
10. Oliver SE, et al, Neurodevelopmental outcomes following ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytomegalovirus infections involving the central nervous system, J Clin Virol, 2009, Dec;46 Suppl 4, S22-6
11. Schleiss MR., Antiviral therapy of congenital cytomegalovirus infection, Semin Pediatr Infect Dis, 2005, Jan;16(1), 50-9
12. Whitley RJ, et al, Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group, J Infect Dis, 1997, May;175(5), 1080-6
13. Nigro G, et al, Ganciclovir therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants: a two-regimen experience, J Pediatr, 1994, Feb;124(2, 318-22
14. Nigro G,, Ganciclovir therapy for cytomegalovirus-associated liver disease in immunocompetent or immunocompromised children, Arch Virol, 1997, 142(3), 573-80
15. Spivey JF, et al, Safety and efficacy of prolonged cytomegalovirus prophylaxis with intravenous ganciclovir in pediatric and young adult lung transplant recipients., Pediatr Transplant., 2007, May;11(3), 312-8
16. Gerna G, et al, Prophylaxis followed by preemptive therapy versus preemptive therapy for prevention of human cytomegalovirus disease in pediatric patients undergoing liver transplantation, Transplantation, 2008, Jul 15;86(1), 163-6
17. Danziger-Isakov LA, et al, Variability in standard care for cytomegalovirus prevention and detection in pediatric lung transplantation: survey of eight pediatric lung transplant programs, Pediatr Transplant., 2003, Dec;7(6), 469-73.
18. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie [Experten-Meinung], 28 März 2018
19. Launay, E., et al., Pharmacokinetic profile of valganciclovir in pediatric transplant recipients. , The Pediatric infectious disease journal,, 2012, 31(4), 405–407
20. Jorga K, et al., Pediatric Dosing of Ganciclovir and Valganciclovir: How Model-Based Simulations Can Prevent Underexposure and Potential Treatment Failure., CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol., 2019, Mar;8(3), 167-176
21. Nguyen, T. et al, Population Pharmacokinetics of Intravenous Ganciclovir and Oral Valganciclovir in a Pediatric Population To Optimize Dosing Regimens., Antimicrobial agents and chemotherapy,, 2021, 65(3), e02254-20
22. Franck, B, et al. , Population pharmacokinetics of ganciclovir and valganciclovir in paediatric solid organ and stem cell transplant recipients., British journal of clinical pharmacology, , 2021, 87(8), 3105–3114
23. Li S, et al, Population Pharmacokinetics and Dose Optimization of Ganciclovir in Critically Ill Children., Front. Pharmacol., 2021, 11, 614164
24. Cheplapharm, SmPC Cymevene 500 mg Tr.sbst. z. Inf.ber. (1-19235), 02-2023, https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/

Änderungsverzeichnis

• 09 Juli 2024 16:44: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur über die Anwendung von Ganciclovir bei Kindern wurde ausgewertet. Dies führte zu einer Anpassung der Dosierung bei "CMV-Infektionen" im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren, zur Ergänzung der Indikation "Behandlung bei Organ- und Stammzelltransplantation" und zur Aktualisierung der Indikation "Prophylaxe".
• 11 Dezember 2019 16:29: Neue Monographie "Ganciclovir"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Es gibt derzeit noch keinen Konsens über die routinemäßige Durchführung von TDM, da keine PK/PD-Daten vorliegen. Die niederländische Gesellschaft für Krankenhausapotheker (NVZA) stuft die Evidenz für die Durchführung von TDM mit 4 ein (Stufe 4: keine routinemäßige Durchführung von TDM. Selektive Durchführung von TDM nur in besonderen Fällen erwägen, z. B. zur Untersuchung von Toxizität, Unwirksamkeit/Compliance oder der Wirkung pharmakokinetischer Wechselwirkungen). (NVZA-Monographie Ganciclovir)

Bei speziellen Populationen mit unvorhersehbaren PK/PD-Profilen, d. h. bei Patient*innen mit instabiler Nierenfunktion, jüngeren Kindern oder Patient*innen mit vermuteter Resistenz, kann TDM in Betracht gezogen werden (Li 2023). 

Überdosierung