Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Aciclovir wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, wobei 75 - 80 % des Wirkstoffs unverändert über glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden werden. Die restlichen 10 - 15 % werden als 9-cCarboxymethoxymethylguanin mit dem Urin ausgeschieden. Bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beträgt die Plasmaeliminationshalbwertszeit etwa 2,9 Stunden. (SmPC, Drugbank)

Körpergewicht und Nierenfunktion beeinflussen die Clearance von Aciclovir; ein höheres Körpergewicht ist mit einer höheren Clearance verbunden. (Abdalla 2020; Zeng 2009; Maximova 2022)

Die folgenden kinetischen Parameter liegen für Früh- und Neugeborene vor (Blum 1982, Hintz 1982 und Sampson 2014):

PMA	<30 Wochen (n=13)	30 - 35 Wochen (n=9)	36-41 Wochen (n=6)
Dosis	20 mg/kg/Tag	20/40/60 mg/kg/Tag	60 mg/kg/Tag
Cmax (mg/l)	10,3 (4,59-110)	8,83 (5,44-29,8)	12,4 (10,8-86,1)
t½ (h)	10,2 (4,73-13,2)	6,55 (4,28-9,26)	3,0 (1,61-3,69)
Cl (l/h/kg)	0,211 (0,095-0,31)	0,449 (0,302-0,812)	0,59 (0,126-0,77)
Vd (l/kg)	2,88 (0,646-5,30)	4,49 (1,87-10,85)	2,55 (0,293-4,09)

Dosis	5 mg/kg	10 mg/kg	15 mg/kg
Cmax (µM)	30,0 ± 9,9	61,2 ± 18,3	86,1 ± 23,5
t½ (h)	4,03 ± 1,56	4,07 ± 1,53	3,24 ± 0,69
Cl (ml/min/1.73 m²)	122 ± 51	98 ± 34	108 ± 43
Vd (l/1.73 m²)	30,0 ± 2,0	28,9 ± 11,3	24,1 ± 6,3

Die folgenden PK-Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung bei immungeschwächten Kindern mit Krebs (1,4 - 18,1 Jahre) (n=18) festgestellt (Eksborg 2002):

	Mittelwert [Median] (range)
Dosis mg/kg	[10,5] 4,9-23,3
AUC (µmol/h/L)	113 (59-224)
AUC (mg/kg)	11.09 (5,33-21,39)
AUC (mg/m2)	0,423 (0,221-0,754)
Cmax (µmol/L)	62,4 (29,2-120,7)
T1/2 (h)	1,80 (1,20-3,29)

In einer PopPK-Studie mit immungeschwächten Kindern (1,4 - 18,1 Jahre) (n=120), die sich einer Prophylaxe oder Behandlung einer HSV-VZV-Infektion während einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder einer Chemotherapie unterzogen, wurden nach intravenöser Verabreichung die folgenden pharmakokinetischen Parameter ermittelt (Maximova 2022):

	Mean ± SD
Dosis (mg)	334 ± 158,2
AUC (mg/h/L)	26 ± 13,2
Cl (L/h)	14 ± 5,5
Vd (L)	25,4 ± 8,7
T1/2 (h)	1,364 ± 0,614

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

• Herpes-simplex-/Varicella zoster Infektion
  • Oral
    • On-label (ausgenommen neonatale HSV und schwere HSV Infektionen bei immunsupprimierten Kindern)
• Herpes-simplex-Infektion
  
  • Intravenös
    • Bei immunkompromittierten Patienten, Herpes-neonatorum oder Herpes-simplex-Enzephalitis: On-label
    • Herpes neonatorum: > 60 mg/kg/Tag: Off-label
    • Schwere primäre Herpes genitalis Infektion: On-label
    • Andere Herpes-simplex-Infektionen: Off-label
• Varicella-zoster-Infektion
  • Intravenös
    • On-label
• Prophylaxe Cytomegalievirus-Infektion
  • Intravenös
    • On-label
• Prophylaxe Herpes-simplex-Infektion
  • Intravenös
    • On-label
      •  

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Herpes-simplex-/ Varicella-zoster-Infektion
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [3] [5] Die orale Bioverfügbarkeit von Aciclovir ist sehr gering. Aus diesem Grund sollte bei oraler Anwendung vorrangig Valaciclovir verwendet werden.

Herpes-simplex-Infektion (immunkompetent und immungeschwächt); rezidivierende Varicella-Zoster-Infektion (immunkompetent)
Intravenös 3 Monate bis 12 Jahre [4] [34] 30 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: 10 Tage  12 Jahre bis 18 Jahre [4] [34] 15 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: 5 Tage

Herpes-simplex-Enzephalitis (immunkompetent); primäre/rezidivierende Varicella-Zoster-Infektion (immungeschwächt)

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [7] [29] 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: Herpes Enzephalitis: 14-21 Tage, Varicella zoster: 7 Tage Neugeborene [7] [9] [15] [25] [27] [29] 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: Herpes-Enzephalitis: 14 - 21 Tage, Varicella zoster: 7 Tage 1 Monat bis 3 Monate [9] [29] [31] 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: Herpes-Enzephalitis: 14 - 21 Tage, Varicella zoster: 7 Tage 3 Monate bis 18 Jahre [4] [9] [13] [16] [17] [19] [21] [22] [34] 1.500 mg/m²/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: Herpes-Enzephalitis: 14 - 21 Tage, Varicella zoster: 7 Tage

Herpes neonatorum
Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [7] [26] [29] [34] 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: ZNS- und systemische Infektion: 21 Tage, Lokal (Haut, Mund, Auge): 14 Tage Neugeborene [4] [7] [9] [11] [12] [13] [15] [25] [26] [27] [29] 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: ZNS- und systemische Infektion: 21 Tage, Lokal (Haut, Mund, Auge): 14 Tage

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Keine Anpassung nötig.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden

Klinische Konsequenzen

Risiko für neurologische Reaktionen, einschließlich Halluzinationen, Krämpfe und Koma. Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen, gefolgt von Nierenversagen. In diesem Fall muss die Infusionsdauer verlängert werden.

Die Anpassung der Dosierung beeinflusst den Talspiegel. Wenn der Talspiegel nicht ausreichend hoch ist, ist die antivirale Wirkung möglicherweise nicht ausreichend. Dies kann zu Resistenzen führen.

Bei Dialyse

Hämodialyse (HD): 50 % der normalen Dosis und ein Intervall zwischen zwei Dosen von 24 Stunden. An Dialysetagen erfolgt die Applikation nach der Dialyse.

Kontinuierliche veno-venöse Hämodialyse (CVVH): 100 % der normalen Dosis und ein Intervall zwischen zwei Dosen von 24 Stunden, unter Berücksichtigung der Spiegel.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Bei Neugeborenen: Cave: Neutropenie (Inzidenz ca. 20 %, in der Regel reversibel und  während der Einnahme oder nach Therapieende selbstlimitierend) und Nephrotoxizität (Inzidenz ca. 6 %).

In Einzelberichten wurden Neurotoxizität und Nephrotoxizität bei Kindern, die älter als 3 Monate sind und Dosen von 60 mg/kg/Tag erhalten, beschrieben. Bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten wurden keine Probleme mit Neurotoxizität bei höheren Dosen von Aciclovir beobachtet. (Kimberlin 2013)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Bei intravenöser Verabreichung: Phlebitis, Übelkeit, Erbrechen, reversibler Anstieg der Leberenzyme, Pruritus, Urticaria, Hautausschlag (einschließlich Photosensitivität), Anstieg der Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut

Bei peroraler Verabreichung: Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Pruritus, Hautausschlag (einschließlich Photosensitivität), Fatigue, Fieber

Bei okularer Anwendung: Oberflächliche punktuelle Keratopathie. Dies erfordert keine vorzeitige Beendigung der Therapie und heilt ohne Folgen; Vorübergehendes leichtes Stechen oder Brennen unmittelbar nach der Anwendung, Konjunktivitis

Bei kutaner Anwendung: Vorübergehendes Brennen oder Stechen nach dem Auftragen der Creme. Leichte Trockenheit oder Schuppung der Haut, Jucken.

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegenüber Valaciclovir
• Parenteralia dürfen weder peroral, subkutan, intramuskulär noch lokal appliziert werden

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

• Kontrolle des Blutbilds alle 2 Wochen
• Bei hoher Dosierung oder Infusion ist auf die Flüssigkeitsbilanz zu achten, insbesondere bei Nierenfunktionsstörungen
• Bei Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung erforderlich
• Neugeborene, die mit einer hohen Aciclovir-Dosis behandelt werden, sollten hinsichtlich Neutropenie und Nierentoxizität überwacht werden, die in 20 % bzw. 6 % der Fälle auftreten können.
• Kreatinin 2 x pro Woche bestimmen. Bei oraler Verabreichung wird bevorzugt Valaciclovir verwendet.
• Bei Kindern mit Adipositas ist eine Dosierung auf Grundlage des idealen Körpergewichts (IBW) vorzuziehen (max. Dosis von 800 mg) (Ross 2015; NHS 2021)

 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen entnehmen Sie bitte den aktuellen Fachinformationen (https://aspregister.basg.gv.at).

Wechselwirkungen

• Die AUC von Theophyllin wurde in einer experimentellen Studie um ca. 50% erhöht. Theophyllin-Spiegel-Kontrolle wird während der Therapie empfohlen.
• Die Wirkung von attenuierten Varicella-Zoster Virus Lebendimpfstoffen wird vermindert.
• Additive Nephrotoxizität bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ceftriaxon ist möglich

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIVIRALE MITTEL ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

DIREKT WIRKENDE ANTIVIRALE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Ganciclovir Cymevene®	J05AB06
	Remdesivir Veklury®	J05AB16
	Valaciclovir Valtrex®, Viropel®	J05AB11
	Valganciclovir Valcyte®	J05AB14

Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Abacavir Ziagen®	J05AF06
	Entecavir Baraclude®	J05AF10
	Lamivudin Epivir®, Zeffix®, Generika	J05AF05
	Tenofovirdisoproxil Viread®	J05AF07
	Zidovudin Retrovir®	J05AF01

Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Etravirin Intelence®	J05AG04
	Nevirapin Viramune®, Generika	J05AG01

Neuraminidasehemmer
	Oseltamivir Tamiflu®	J05AH02
	Zanamivir Relenza®	J05AH01

Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen
	Abacavir + Lamivudin Kivexa®	J05AR02
	Bictegravir + Emtricitabin + Tenofoviralafenamid Biktarvy®	J05AR20
	Dolutegravir + Lamivudin Dovato®	J05AR25
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Rilpivirin Odefsey®	J05AR19
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil Truvada®	J05AR03
	Lopinavir + Ritonavir Kaletra®	J05AR10

Andere antivirale Mittel
	Dolutegravir Tivicay®	J05AX12
	Raltegravir Isentress®	J05AX08

Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis C Infektionen
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret®	J05AP57
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa®	J05AP55

Referenzen

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38. Agepha, SmPC Xorox 30mg/g Augenslb. (1-22109), 04/2019
39. GlaxoSmithKline, SmPC Zovirax 5% Creme (1-18064), 01/2019

Änderungsverzeichnis

• 20 Februar 2023 15:30: In der Indikation Herpes-simplex-Infektion (immunkompetent und immungeschwächt); rezidivierende Varicella-Zoster-Infektion (immunkompetent), 3 Monate bis 12 Jahre, wurde die Dosierungseinheit auf Grundlage der SmPC von mg/m2 zu mg/kg geändert
• 27 März 2020 12:47: Neue Monographie "Aciclovir"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung